エコーを併用したT2T vs. 従来のT2T（ARCTIC）

BMJ 2016;354:i4205 | doi: 10.1136/bmj.i4205

こちらの試験もTaSER同様に、エコーを使用したT2Tの有効性を評価したものです。

方法

• 24ヶ月間、open-label
• ノルウェイの11施設で実施
• 対象
• 18-75歳
• 2010ACR-EULAR RA分類基準を満たす
• DMARD naive
• 発症から2年以内 
• US tight control群（US群）、conventional tight control群（コントロール群）にランダムに割付
• 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24ヶ月時点で評価
• US群は毎回エコーを使用し、32関節を評価
• 患者、治療を行う医師は、エコーの結果を知ることができる
• コントロール群は1年おきにUSで評価
• しかし、患者、治療を行う医師は、エコーの結果を知らされない
• 治療目標
• US群：臨床的寛解（DAS44 < 1.6）、画像的寛解（PD陽性の関節なし）
• コントロール群：臨床的寛解（DAS44 < 1.6）
• 治療regimen（以下）

• primary endpoint
• 16ヶ月時点と24ヶ月時点で、臨床的寛解を達成、腫脹関節なし、画像的に関節破壊進行がない（ΔvdHSS < 0.5）割合

結果

• 以下の通り実施

• baseline characteristics（table1）

primary endpointを達成した割合（table2）

• 両群で有意差なし
• US群：22% vs. コントロール群：19%
• 95% CI −7.1% - 13.7%

secondary endpoint（table2）

• 疾患活動性、身体機能、関節破壊はいずれも両群で同等
• US群のほうが、最終評価時点での生物学的製剤使用率は高く（29% vs. 17%）、MTX単剤で治療している割合は低い（53% vs. 71%）
• 治療強化の回数、関節内ステロイド注射の回数は、US群のほうが多い
• US群：治療強化 167、関節内ステロイド注射 770
• コントロール群：治療強化 124、関節内ステロイド注射 548

• 重度有害事象の割合も同等（US群：5% vs. コントロール群6%）

エコーを併用したT2T vs. 従来のT2T（TaSER study）

Dale J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1043–1050.  

背景

• RAにおけるT2Tは、composite disease activity scoresを使用して、LLDAS or remissionを目指すものである
• しかしながら、これらのscoreには、活動性滑膜炎がなくとも値が高くなってしまうこともあり、limitationもある
• musculoskeletal ultrasound (MSUS) では、PD陽性だと、再燃や関節破壊進行と関連していると報告されている
• MSUSによって、25%の症例で、DAS28-based DMARD decisionsが変わったという報告もある
• 今回（The Targeting Synovitis in Early Rheumatoid Arthritis [TaSER]study）は、MSUSによって、よりtightなコントロールが可能になりうること、逆にMSUSで滑膜炎がなければ不必要な治療強化が避けられる可能性があることを考え、MSUSを併用したT2Tの有用性を評価した

方法

• 2009.9-2013.4、the Rheumatology Departments of three Scottish teach- ing hospitals にて実施
• 対象
• 18才以上
• 臨床的にRA or 未分類関節炎（CCP抗体陽性 & SJC ≧ 3）と診断されている
• 発症から12ヶ月以内
• DAS44 > 2.4
• DMARDによる治療を6週間以上行なわれていない
• open-label, ランダム化比較試験、investigatorは盲検

• 患者は以下に1:1で割付
• DAS28-ESRによってDMARD escalationを決定（コントロール群）
• DAS-28ESR ＋ MSUSによってDMARD escalationを決定（MSUS併用群）
• MSUS併用群にて、MSUSで検査する基準
• DAS28 > 3.2 かつ SJC < 2
• DAS28 < 3.2  
• MSUS operatorは毎回同じ人
• 治療目標
• コントロール群
• LDAS（DAS28-ESR < 3.2）
• MSUS併用群
• PD陽性関節数 ≦ 1 
• 以下の場合には、MSUSの結果にかかわらず治療強化
• DAS28-ESR > 5.1
• 3.2 < DAS28-ESR ≤ 5.1 かつ SJC ≧ 2
• 治療は、1ヶ月おきに同じリウマチ科医が診察し、目標に達しておらず3ヶ月以内に治療変更がなければ、以下のstepでescalation
1. MTX 20mg/wまで増量（MTX禁忌の場合はSSZ 40mg/kg/day）
2. MTX＋SSZ＋HCQ（<6.5mg/kg/day, max 400mg/day）を併用
3. MTX皮下注（25mg/wまで）＋SSZ＋HCQ
4. MTX皮下注＋SSZ＋HCQ＋ETN（50mg/w）
• ステロイド関節注射は、3ヶ月あければ繰り返し使用OK
• ステロイド筋注は、3ヶ月以内にDMARD escalationを行っても疾患活動性がある場合にbridgingとして使用OK
• ステロイド経口は、多関節にステロイド注射しても疾患活動性があり、関節外病変もある場合には使用OK

結果

• 以下の通り割付

• baseline characteristicsはtable1
• MSUS併用群にて女性が少ない以外は同等

治療内容（table2）

• MSUS併用群のほうが、有意にDMARD treatmentを強化された
• 6ヶ月時点での治療薬を併用している割合
• 67% vs 38%, p=0.003
• 18ヶ月時点でETNを使用している割合
• 22% vs 10%, p=0.11
• 個々のDMARDs用量は、18ヶ月時点でのMTX用量がコントロール群で高い（18 mg/w vs. 15 mg/w, p=0.016）以外には、有意差なし
• ステロイド関節注射で使用したステロイド（triamcinolone acetonide）総使用量は有意差なし
• コントロール群：288 mg vs. MSUS併用群 247 mg, p=0.25
• 経口ステロイドを使用したのはコントロール群で3人（平均10mg/d）、MSUS併用群で2人（平均6.5mg/d）

画像的outcome（table2）

• 両群ともにbaselineのRAMRIS, vdHSSは同等（table1）
• RAMRISスコア
• 両群とも、erosin scoreはわずかに増加し、synovitis scoreとosteitis scoreは有意に低下
• vdHSS
• erosion、関節裂隙狭小、total vdHSSは、両群ともにわずかに増加
• 両群間での、baselineからの上記変化量は有意差なし
• しかしながら、MSUS併用群では、RAMRIS erosions smallest detectable change (SDC)=2.5, vdHSS erosion SDC=1.3 を超えた患者の割合は、少ない傾向にあった
• RAMRIS erosion：16 vs 24%, p=0.39
• vdHSS erosion：11 vs 23%, p=0.17 

臨床的outcome

• 18ヶ月時点でのΔDAS44、18ヶ月までのDAS44-AUCは有意差なし

• ACR core-set項目も有意差なし
• 18ヶ月時点でDAS44 remissionを達成した割合は、MUSU併用群で有意に多い
• しかしながら、全期間においていずれかの時点でDAS44 remissionを達成した割合とすると、有意差なし

• HAQは、MSUS併用群で有意に低下

有害事象

• 1つ以上の有害事象があった割合、1人あたりのイベント数は有意差なし
• コントロール群：89% vs. MSUS併用群：81% 
• コントロール群：2.3 vs. MSUS併用群：2.2, p=0.72
• 重度有害事象の数はMSUS併用群で多かった
• 8 vs. 19

Smolen先生のRAエコーに関するありがたいお話

Viewpoint

Back to the future: forget ultrasound and focus on clinical assessment in rheumatoid arthritis management

1. Roberto Caporali1, 
2. Josef S Smolen2
3. 
   

l   これまで報告されてきたRAにおける関節超音波の有用性

Ø  診断

Ø  治療選択をガイド

Ø  構造破壊、再燃を予測

Ø  寛解と治療taperingをガイド

l   しかしながら、予想外のpitfallを報告されているのも事実

l   滑膜肥厚が今の疾患活動性を示すとは限らない

Ø  JIAでは活動性がなくとも滑膜異常所見を示すことがしばしばあり、それは再燃を予測することはない

Ø  PDが炎症を示唆するとも限らない

Ø  関節超音波の役割、使用方法に関して標準化されたものがない

Ø  筋骨格系における関節超音波所見で正常というものが定義されていない

Ø  健常人でも10%以上がPD陽性

Ø  207人の健常人において、88%の割合で、1つ以上の関節に超音波で異常所見を認めた（滑液貯留52%, 滑膜肥厚48% ±PD陽性）

Ø  erosionも健常人で認めうる

Ø  →異常所見があるかないかというより、その程度が重要なのだろう

l   標準化は、機械、検者、設定などの違いなどもあるので難しい（特にPD）

l   2つの試験が最近行われた（TaSER, ARCTIC）

Ø  関節超音波を用いたT2Tがcomposite disease activity scoreを用いたT2Tよりも、臨床的・画像的予後がいいのではという仮説に基づいて行われたが、ルーチンでの超音波使用はそれらの予後を改善しなかったという結果だった

軟骨石灰化とOAの関係 & 結晶性関節炎に対する関節超音波のレビュー

①European League Against Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis

W Zhang,1 M Doherty,1 T Bardin,2 V Barskova,3 P-A Guerne,4 T L Jansen,5 B F Leeb,6 F Perez-Ruiz,7 J Pimentao,8 L Punzi,9 P Richette,2 F Sivera,10 T Uhlig,11 I Watt,12
E Pascual13 

• 関節部位、年齢、性別による軟骨石灰化（chondrocalcinosis）の違い

EULAR2011による言葉の定義

• CPP crystals
• calcium pyrophosphate dihydrate crystalsのこと
• CPPD
• CPP crystalによってもたらされる全ての状況の総称
• CC（cartilage calcification）
• 画像もしくは組織学的に軟骨石灰化のこと。CPPDとは限らず、正常組織にも起きうる。

Risf factors

• 関節外傷の既往
• 遺伝的・家族性にCPPDの傾向あり
• 特異的な疾患
• ヘモクロマトーシス
• 副甲状腺機能亢進症
• 低フォスファターゼ症
• 低Mg血症 など

EULAR recommendations

1. CCは、OAとは独立もしくはOAによる構造変化とともに認める
• CPPDを伴うOAは、そうでないOAと比較して、osteophytosisの程度が強く、罹患関節も異なり、炎症所見が強い
• 稀だが、腱炎、腱鞘滑膜炎、滑液包炎、体軸関節に関連した症状を起こすこともある
2. 単施設研究では、急性のCPP結晶関節炎は、典型的には3−4日以内に改善した
• 関節痛、こわばり、腫脹、圧痛、±紅斑を認める
3. 65歳以上の膝、手、肩関節の関節炎は急性CPP関節炎を示唆する。画像による石灰化は診断の可能性を高めるが、確実な診断には結晶を証明することが必要である
• 上記のグラフのように、50歳以下では稀であり、45歳以下（特に多関節病変）で診断される場合には家族性 or 背景の代謝性疾患を考慮する
• 痛風も年齢とともにリスクが増加するが、多くの初発は足である（特に第1MTP関節）
4. OA患者ではCPPDが多い
• 非典型的な部位のOAと関連する
5. 慢性CPP結晶性関節炎は、mono/oligo関節炎（89%）、多関節炎（11%）と報告がある
• 診断はCPP結晶の証明

• CPPDに関する検査の特性について

• CPPDリスク因子

• 今後の課題
• CPPDの有無によって、OAに違いがあるか（症状、罹患関節、予後）
• 結晶の有無をgold standardとした質の高い臨床研究
• CPP結晶の検査に関するプロトコル作成
• ルーチン検査とできるように、それぞれの画像検査のvalidation
• 関連する代謝性疾患によるCPPDへの影響

OA患者において、軟骨石灰化がどのように関連するかを調べた研究が以下の②

②Arthritis Care & Research
Vol. 69, No. 11, November 2017, pp 1651–1658 

Association of Chondrocalcinosis in Knee Joints
With Pain and Synovitis: Data From the
Osteoarthritis Initiative
BOBBY KWANGHOON HAN,1 WOOJIN KIM,2 JINGBO NIU,3 SHRISTI BASNYAT,4 VENIAMIN BARSHAY,4 JOHN P. GAUGHAN,4 CHARLENE WILLIAMS,4 SHARON L. KOLASINSKI,2 AND DAVID T. FELSON3

背景

• calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystalsやbasic calcium phosphate （BCP）などのカルシウム含有結晶が、関節のヒアリン軟骨や線維軟骨（→hyaline cartilage, fibrocartilage, elastic cartilageの違いはhttp://www.differencebetween.net/science/health/difference-between-hyaline-cartilage-and-elastic-cartilage/を参照）に沈着し、画像的に線状の石灰化として認める（=chondrocalcinosis：軟骨石灰化）ことはよくあることである
• chondrocalsinosisは変形性関節症（OA）と関連があり、OA重症度と関節液CPPD結晶の有無が関係しているという報告もある
• しかしながら、他の報告では、関節裂隙とchondrocalsinosisの関連はなかったという報告や、前向き試験ではMRI上のOA進行や軟骨消失と関連がなかったという報告もある
• CPPD結晶は、炎症反応と滑膜炎を惹起し、急性or慢性炎症性関節炎の原因となる
• CPPDは、in vitroのヒトの軟骨や滑膜細胞において、nitric oxide, MMP-13, PGE2などの炎症性・異化メディエーターを産生する
• BCP結晶は、in vitroのマクロファージにおいて、NLRP3 inflammasome→IL-1βを分泌させる。マウスの関節に注射することで滑膜炎や軟骨細胞変性を誘導した。
• しかしながら、chondrocalsinosisに含まれるカルシウム含有結晶が、実際に滑膜炎やOA発症に関わるかは不明である
• MRIで測定される滑膜の体積が、膝の痛みの重症度と関連して変化することや、軟骨消失とOA発症を予測することが既報で報告されている
• 今回の試験では、chondrocalsinosisが膝関節痛 or MRIでの滑膜炎に関連するか、the Osteoarthritis Initiative (OAI)のデータから調べた

方法

• the Osteoarthritis Initiative (OAI)
• 4796人のOA患者を対象とした、前向き多施設レジストリーである
• 2004-2010年の症例を調べた
• 60歳以上
• それ以上若いと石灰化が稀なため
• baselineにてKellgren-Lawrence (K/L)grade 0, 1, 2のいずれか
• それ以上進行していると、他の要因による関節痛や関節炎が交絡する可能性が高いから

※K/L classification

Classification

• grade 0: no radiographic features of OA are present
• grade 1: doubtful joint space narrowing (JSN) and possible osteophytic lipping
• grade 2: definite osteophytes and possible JSN on anteroposterior weight-bearing radiograph
• grade 3: multiple osteophytes, definite JSN, sclerosis, possible bony deformity
• grade 4: large osteophytes, marked JSN, severe sclerosis and definite bony deformity

（Clin Orthop Relat Res (2016) 474:1886–1893. より引用） 

• まず、baselineとその後4年間における膝関節痛とchondrocalcinosisの関連を調べた
• その次に、MRIでの滑膜炎とchondrocalcinosisの関連を調べた

結果

• baseline characteristics

• 膝関節痛とchondrocalcinosisの関連について
• baselineでは、いずれの質問においても、chondrocalcinosisがある場合の方が、膝関節痛が有意に強かった
• 年齢、性別、BMI、K/L classificationで調整後

• 4年後時点では、chondrocalcinosisがあるほうが有意に膝関節痛が強かったのは、"any knee pain, past 30 days"のみ

• VASで評価した膝関節痛重症度に関して
• baselineでは、chondrocalcinosisがあるほうが有意にVASが高かった
• baselineから4年後までの膝関節痛の変化は、chondrocalcinosisに関連しなかった

• 間欠的な痛みはchondrocalcinosisがあるほうが有意に強かった

• MRIでの滑膜炎に関して
• chondrocalcinosisの有無は関係なし

まとめ

• （交絡因子となりうる年齢、性別、BMI、K/L classificationで調整後も）膝関節痛はchondrocalcinosisがある場合の方が有意に強かったが、MRIでの滑膜炎とは関連しなかった
• 当初の仮説としては、CPPDとBCP crystalが関節炎と関連があるのは、滑膜炎のためと考えていたが、今回の結果はそうでなかった
• OA患者の膝関節置換術の滑膜検体からは、組織学的な滑膜炎と血管新生にchondrocalcinosisは関連しなかったと報告されている
• その理由として、カルシウム含有結晶は軟骨内にあることが考えられている
• CPPD結晶は、急速なカルシウム血中濃度低下など限られた状況のみで出現し、それが間欠的であるため滑膜炎も間欠的となり、滑膜体積には反映されないことも理由としてありうる
• さらに、カルシウム含有結晶の形成は、細胞外マトリックスの変化に制御されている
• 筆者らは、軟骨のカルシウム結晶沈着は、（滑膜炎の誘引というよりも） 膝関節のOAによる細胞外マトリックスのdegenerative changeと関節痛のマーカーになるのではないかと推測している
• 軟骨細胞過形成のマーカーであるtype Xコラーゲンの発現レベルと軟骨の石灰化が相関しているという組織学的研究からの報告もある
• さらに、type 2コラーゲンは、ATPが石灰化を促進するのを抑制するが、type2とtype1コラーゲンが共に存在するとATPが石灰化を促進するのを増強するのがvitroで示されている
• プロテオグリカンはtype or type2コラーゲンに加えるとカルシウム含有結晶の形成を抑制する

結晶性関節炎におけるエコーに関するレビューが以下の③

③Emerg Radiol (2016) 23:623–632

Musculoskeletal ultrasonography in the diagnosis of acute crystalline synovitis

Matt Rheinboldt1,2 & Courtney Scher2,3 

• ヒアリン軟骨は低エコーだが（figure1）、線維軟骨は高エコー（figure2）

• 関節液貯留（figure3）
• 非特異的

• 滑膜増殖（figure4）
• 非特異的
• 結晶関節炎でも滑膜内の血流増加は認めうる

• erosion (figure5)
• 非特異的（痛風でもRAでも認める）

• double-contour sign（figure6：痛風）と軟骨内石灰化（figure7：偽痛風）
• 特異的所見
• double-contour signは、無症状の高尿酸血症でも認めることがあり、治療によって消失するため疾患活動性のマーカーと考えられている

• Aggregates（figure8）
• 尿酸結晶、カルシウムピロリン酸結晶ともに、関節液内にて"snowstorm"のように見える
• 滑膜組織、関節外の腱、軟部組織にも結晶形成が起こりうり、その場合にはその部位にechogenicな所見を認める

•  手関節における三角線維軟骨のカルシウムピロリン酸結晶のAggregates（figure9）

• 痛風結節（figure10）
• 形成初期は低エコー、均質な所見
• 時間が経過すると内部が石灰化し、acoustic shadowingを認める
• 肉芽種とfibrovascular組織により、周囲は低エコーとなりハローサインを呈する

• 腱に形成した痛風結節は、軽度の腱の腫脹を認め、fibriallary構造が消失し、acoustic shadowingを認める（figure11）
• 頻度が多いのは膝蓋腱と上腕三頭筋腱であり、その次にアキレス腱と大腿四頭筋腱
• CPP結晶は、肉芽種形成や滑膜・軟部組織の結節形成は稀である

• （肘などの）滑液包にも、痛風結節も認めうる（figure12）

• 関節液貯留していると、ヒアリン軟骨のechogenecityにより軟骨表面が高エコーとなることがあり、これをdouble-contour signと間違えることがあるので、より多くのアングルで観察することをOMERACT definitionでも推奨している