血管炎の分類：CHCC2012に皮膚所見を加えたもの（A&R reviewより）

ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY
Vol. 70, No. 2, February 2018, pp 171–184 

背景

• 血管炎では、皮膚が最も病変となりやすい臓器である
• しかし、CHCC 2012 では、皮膚血管炎の特徴を詳しく扱っていない
• そのため、今回、consensus group（日本を含む、血管炎が専門の皮膚科医＋CHCC2012作成メンバーから数人ずつ）が、血管炎の皮膚病変についてCHCC2012に補足した（table1）

• 定義
• 全身性血管炎
• 皮膚以外の臓器を少なくとも1つ以上病変とするもの
• 白血球増加、CRP増加、関節痛は非特異的なので、全身性血管炎の症状とはしない
• 粘膜、皮下脂肪の血管炎も、皮膚血管炎に含むとした
• 皮膚の血管は、以下を含む
• small arteries（小動脈）
• arterioles（細動脈）
• capillaries（毛細血管）
• venules（細静脈）
• small veins （小静脈）
• CHCC2012では、小型血管〜中型血管の区別は、直径ではなく、構造と機能に基づくものとした
• 小型血管
• 実質内の動脈〜細動脈〜毛細血管〜細静脈〜小静脈
• 中型血管
• 主な内臓を走行する動静脈＋その第一分枝
• 脂肪隔壁の最も大きい動静脈は中型血管である
• 大血管
• 大動脈＋その主な分枝

大血管炎（table2）：Large vessel vasculitis (LVV)

• Figure1の通り、どのサイズの動脈も病変となりうる
• TA, GCAの2つが主である
• TAでは皮膚血管炎は報告されていないが、血管炎ではない皮膚症状は起こりうる
• GCAでも、皮膚血管は病変とならないが、皮膚ではないところにある血管が閉塞して皮膚や粘膜が壊死を起こすことはある

中型血管炎（table3）：Medium vessel vasculitis (MVV) 

• Figure1の通り、どのサイズの動脈も病変となりうる
• 小型血管炎も中型血管炎も、いずれも皮膚の小動脈を病変としうるので、皮膚血管炎のみでは、どちらの血管炎か区別はできない
• KD, PANの2つが主である
• PANは皮膚血管炎を起こしうる
• 中型血管：皮膚梗塞、リベド、皮膚潰瘍、真皮内結節など
• しかしながら、小型血管炎の症状である紫斑、出血斑、紅斑、出血性水泡なども報告されている
• cutaneous PAN 
• 慢性・再発性の血管炎であり、主に皮下脂肪や真皮-皮下組織の小動脈・細動脈を病変とする。静脈は直接的には病変とならない。
• 全身性の血管炎に発展することは稀

• KDでは血管炎ではない皮膚症状（いわゆる mucocutaneous lymph node syndrome）が特徴的である

小型血管炎（table4）:Small vessel vasculitis (SVV)

• 主には AAV と immune complex vasculitis  
• いずれも皮膚血管炎を起こす
• AAVの皮膚血管炎には、以下の4つがある
1. 細静脈（時に細動脈と小静脈にまで波及する）における白血球破砕性血管炎として、出血性紫斑（時に結節）を形成する
2. 小動脈〜細動脈における血管炎として、網状皮斑、リベド、結節、指尖梗塞を形成する
3. 血管外の非血管炎性の肉芽種性炎症（GPA, EGPA）
4. その他の非血管炎性病変（GPAにおける増殖性歯肉炎）
• immune complex vasculitis  
• 下肢に優位（急性期に血管拡張因子を誘導するため）の触知性紫斑があるのが、IgA血管炎 or IgM/IgG血管炎の特徴である
• cutaneous IgM/IgG vasculitisとは、IgM/IgGが沈着している白血球破砕性血管炎であり、他のimmune complex vasculitis の定義に当てはまらないものである
• 白血球破砕性血管炎とは、血管炎のタイプを表す言葉ではなく、あくまでも血管炎の障害パターンを描写した言葉であるので、IgA血管炎やIgM/IgG immune complex vasculitisなどと同じように使用してはいけない
• なお、IgA型のクリオグロブリンはCVに分類され、IgA血管炎ではない

• 下肢の優位性がなく、細静脈以外の血管にも炎症が波及している場合には、CV, RV, lupus血管炎が疑われる
• HUV(anti-C1q vasculitis)は、半数にてC1qに対する抗体が陽性である
• 下肢に優位ではなく、慢性の蕁麻疹が特徴的であり、点状出血や色素沈着を認めうる

その他の血管炎

• Behcet病（BD）
• （毛包性膿疱以外の）早期皮膚病変では、白血球破砕と内皮細胞の浮腫を伴う血管における好中球性炎症を認める
• 血栓を伴う大血管では、しばしばvasa vasorumの血管炎を認める
• 結節性紅斑様の病変は、慢性的でマクロファージが豊富であり、初期であれば脂肪隔壁内に白血球破砕性血管炎を認める
• 白血球破砕性血管炎があること、小葉への浸潤があること、Miescher’s granulomas の欠損が古典的な結節性紅斑との鑑別点である
• 動脈病変は稀であり、下肢においては細動脈と細静脈の区別が困難なので見過ごされやすい
• 古い病変 or 治療後の病変であれば、血管壁内とその周囲にリンパ球浸潤を認める
• MAGIC syndrome (mouth and genital ulcers with inflamed cartilage) 
• BDの皮膚病変、再発性多発軟骨炎、血管炎を有する

結節性多発動脈炎とADA2欠損の関連：イタリアより

Caorsi R, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1648–1656.

  

以前にPNに対する生物学的製剤を調べた際に（PNに対する生物学的製剤）、ADA2欠損は小児に多くてTNF阻害薬が有効だという論文を見つけましたが、今月のARDにさらに大きなケースシリーズが乗っていました。


背景

• the deficiency of adenosine deaminase2（DADA2）は、CECR1遺伝子がホモ接合もしくはヘテロ接合体の組み合わせによって機能低下することに起因する自己免疫疾患と知られている
• DADA2は、臨床的・組織学的に早期発症の結節性多発動脈炎（PN）として認識され、出血や虚血性梗塞を生じる
• メモリーB細胞や最終分化したB細胞、形質細胞の低下によって、低γ-globulin血症を認める
• 血球減少により重症にもなりうる
• 典型的には小児発症だが、成人で発症する例も報告されている
• ADA2はADA1と相同性をもつ蛋白であり、重症複合免疫不全と関連がある
• ADA1, ADA2は、それぞれadenosineをinosineへ、2′-deoxyadenosine を 2′-deoxyinosine へ代謝することでプリン作動性シグナル経路を制御する
• ADA1は全ての細胞に発現しているが、ADA2は多くの単球と骨髄系細胞に発現している
• ADA2は、内皮細胞や造血細胞の発生に、成長因子として重要な役割を果たしている
• また、ADA2のautocrine機能により、単球の増殖とマクロファージの分化が可能となる
• ADA2欠損患者の単球は、M2（抗炎症）マクロファージへの分化ができず、M1（炎症）マクロファージが優位となる

Martinon, F. & Aksentijevich, I. Nat. Rev. Rheumatol. 11, 11–20 (2015) 

http://emeneki.com/knowledge/tcell_bcell/detail01.htmlより引用

• これまで、18種類のCECR1遺伝子の変異が報告されている
• p.G47R変異は、Georgian JewishとTurkish由来の患者の大半であるホモ接合に認める
• この変異の頻度は、Georgian Jewishの10％に認める
• p.R169Q変異は、北欧に住んでいるコーカサス人集団に最も多い変異で、頻度は2/1000人にも及ぶ
• 今回の研究では、早期発症のPN患者として認識されている臨床症状を呈する患者群におけるCECR1遺伝子変異の保有率を調べた

方法

• 2014年9月から、the Italian centres of Pediatric Rheumatology で始めた
• 対象
• 慢性、再発性の全身性の炎症を伴う早期発症のリベドがある
• 全身の炎症を伴う出血性/虚血性脳卒中 or 末梢神経障害
• 小児発症のPNと診断されている
• 末梢血のリンパ球からDNAを採取し、CECR1遺伝子をコードする全9つのexons（2 - 10）を解析
• 単球のサイトカインprofileも測定
• 単球のADA2酵素活性を測定

結果

• 2014/3-2016/6の期間で、8個のイタリアの医療機関から、43家系48人を抽出
• 14人：慢性、再発性の全身性の炎症を伴う早期発症のリベドがある
• 13人：全身の炎症を伴う出血性/虚血性脳卒中 or 末梢神経障害
• 20人：小児発症のPNと診断されている
• ホモ接合もしくはヘテロ接合の組み合わせによるCECR1遺伝子変異は11家系15人に認めた
• 4つの異型(G47A, G47R, P251L, Y435C)  は、すでにDADA2と関連があると知られているもの
• 6つの異型 (c.138_144delG, L249P, R312X, E328D, P344L, T360A) は、新しいものだった
• Patient3の両親は血族結婚だった
• Patient13と14は、血族関係もなく、住んでいた地域も異なる場所の両親から生まれた
• 他の12人は、血縁関係のない両親から生まれた
• 生存している5家系の両親を調べたところ、全例、1つのCECR1遺伝子変異を認めた
• G47Vは、単一の変異で疾患感受性をもつ、唯一の遺伝子欠損として、発症している2人の兄弟と発症していない彼らの父、兄弟に認めた
• 複数の共通のSNIP（L46L, N53N, H335R, Y453Y）を、CECR1遺伝子変異をもつ患者と遺伝的には問題のない31人の患者の両者に認めた
• 遺伝子検査でDADA2と確定した15人の患者の、個々の経過はtable1
• 2人：慢性、再発性の全身性の炎症を伴う早期発症のリベドがある
• 10人：全身の炎症を伴う出血性/虚血性脳卒中 or 末梢神経障害
• そのうち7人は組織学的にPNと診断された
• 2人：小児発症のPNと診断されている
• 遺伝子検査をされた時点の平均年齢は16.5歳（range 1-35歳）
• 9人は子供、6人は大人
• 急性炎症反応蛋白は1人を除いて全例上昇
• 好中球減少など、重度の血液異常を示した例はいなかった
• なんらかの治療が必要となった低γ-globulin血症（IgG < 500mg/dL）は3人のみ
• 12人はIgMが低値
• 繰り返す感染症のエピソードをもつ患者はいなかった

• 遺伝子検査ではnegativeだった21例の患者について
• 発症が比較的遅い
• 平均7歳（range 2ヶ月-16歳）vs. 平均2.9歳（range 3ヶ月-7.5歳）
• リベドが少ない
• 38% vs. 86%
• 皮下結節が多い
• 71% vs. 20%
• 中枢神経病変が少ない
• 14%（3人のみ）vs. 66%
• 末梢神経障害が少ない
• 16% vs. 60%
• 低γ-globulin血症の頻度は有意差なし

• DADA2患者では、年齢で調整した健常人よりADA2活性が低かった

• ADA1 inhibitorの存在の有無に分けて、adenosineで刺激した患者由来の細胞の上清におけるinosineとhypoxantine濃度を評価することで、末梢血中の単球におけるADA2活性を解析した（正常では、ADA2によってadenosineからinosineとhypoxantineへ代謝される）
• DADA2患者では、健常人と比較してinosineが少なく、酵素活性が低下していた（figure2A）
• Patient4は臨床症状が軽症だったが、酵素活性もわずかに残っていた
• ADA1活性はいずれも正常だった（データなし）
• Ctr1, Ctr2は皮膚PNの患者で遺伝子的に問題ない患者であり、ADA2酵素活性は正常だった（figure2A）
• Ctr3は、DADA2の臨床症状と呈しているがCECR1遺伝子変異を認めない患者であり、ADA2酵素活性は完全に欠失していた（figure2A）
• しかしながらこの患者では血清のADA2酵素活性は健常人と同等であり、非典型的なCECR1遺伝子変異を有していると考えられ、通常のシーケンサーでは発見されなかった
• ヘテロ接合でDADA2の臨床症状を呈していたPatient 16, 17も完全に酵素活性が欠失していたが、両親は酵素活性があった（figure2B）

• 治療に関して
• すべての患者で、NSAIDsに部分的に反応し、高用量ステロイドによって寛解したが、ステロイド漸減に伴って再燃した
• 最も重症の症状が、いずれもステロイド漸減もしくは中断後に出現していた
• 免疫抑制剤（AZA, CyA, CYC, MTX, MMF）はいずれも無効だった
• Patient5は、IL-1受容体阻害薬を使用したが無効だった
• 興味深いことに、サリドマイド（平均用量 2mg/kg/day, 最大50mg/day）を使用した７例のうち、６例で寛解に至った。そのうち３例は、それぞれ20ヶ月、25ヶ月、5年の治療ののちに神経毒性のために中断した。
• 10人はTNF阻害剤を使用して９例で寛解した。１例のみ未だステロイド依存性である。
• 全てETNを使用しており、現在の平均治療期間は、3.9年（range 0.9-13年）
• いずれも重度の感染など副作用の報告なし
• ヘテロ接合であるpatient16, 17も良好な治療反応性を得ている

• 疾患活動性のあるDADA2患者（patient3）と、寛解にある3人のDADA2患者（patient 6, 7, 9）の単球由来のサイトカインprofileはを調べた
• 寛解状態にある患者の、LPSで刺激した単球からは、TNFαが健常人よりも多く産生された
• 疾患活動性の高いpatient3でもTNFα産生が亢進しており、TNF阻害薬による治療を開始した1ヶ月後に測定すると低下していた

まとめ

• ヨーロッパのコーカサス人における、DADA2患者の最も大きなケースシリーズである
• 今回の研究で、新たな6つの疾患の原因遺伝子を同定した
• DADA2患者は、典型的には血管炎、脳卒中、低γ-globulin血症を呈するが、遺伝子変異の有無によって症状も異なる
• 治療にはTNF阻害薬やサリドマイドが有効である
• 通常は小児発症だが、典型的な症状（早期発症、リベド、脳卒中の既往）の場合には成人でもCECR1遺伝子のスクリーニングは考慮すべき
• patient4のように、皮膚病変のみのPNで軽症でも、CECR1遺伝子変異はありうる
• 今回の研究では、イタリア人の一般集団におけるCECR1遺伝子変異の保有率はわからない。血球減少などの血液異常の評価も不十分。
• ヘテロ接合のキャリアもいたため、他の自己免疫疾患でもいわれているように、DADA2も複数の遺伝子の関与が示唆される
• 中枢神経病変、末梢神経病変、聴力障害などが予後に影響する病変である
• 心筋炎もpatient3で認めており、致死的である

小児のリウマチ膠原病関連疾患を診察する機会がないので、あまりDADA2に関しては知識がなかったですが、日本におけるDADA2患者の有病率とかってどうなんでしょうか。

川崎病とかは小児科研修で診ていましたが、彼らもDADA2と関連があるのかな。。。

もし日本でも、一部のPN likeな臨床症状を呈する患者にDADA2があると診断できれば、TNF阻害剤やサリドマイドが有効なようなので、今までみたいにステロイド、AZA, CYCに頼らずに副作用も少なくて済むかもしれないですね。

血管炎による胆嚢炎

J Clin Gastroenterol. 1989 Oct;11(5):537-40.

• 筆者らの10年間での血管炎性胆嚢炎の自験例は下の5つ
• • Case 1：胆嚢、虫垂、肝臓の生検にていずれからもPNの診断がついた
  • Case 2：虫垂と胆嚢で動脈炎の所見ありPNの診断

• PN患者を剖検すると10-40%で胆嚢炎あるが、自覚症状があるのはもっと少ない頻度
• 上記5例を含めて、これまでの報告では計40例の血管炎性胆嚢炎がある
• • 男女比＝1：1
  • 年齢：5 - 94歳
  • 半数で胆石あり
  • 潰瘍病変を有する胆嚢炎が40％
  • 分類すると下の通り
  • • Group1はPNで予後不良のため強力な治療が必要
    • Group2は背景疾患に合わせた治療が必要
    • Group3は注意深くフォローするが他の臓器病変が出てきた場合にはGroup1-2にreclassfyされる可能性がある

  

※胆嚢炎をきたしたRVのcase report

Sandhu SK, et al. BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2012-0082281

• 74歳、コーカサス人、男性
• 主訴：1ヶ月間続く多汗、倦怠感、食欲低下、1ヶ月間での10kgの体重減少
• 他の症状：全身筋肉痛、労作時の息切れ
• 腹痛や便通など消化器症状なし、咳嗽なし、胸痛なし、動悸なし、起座呼吸や発作性夜間呼吸困難なし、浮腫なし
• 喫煙歴：25年間のex-smoker
• 既往症：脂質異常症、2型糖尿病
• 常用薬：metformin 500mg 1日2回
• アレルギー：なし
• 身体所見：発熱なし、肺底部にfine crackleあり、神経学的所見異常なし
• Labo：CRP 19 mg/dL, ESR 46 mm/h, ferritin 1029 ug/L, 好中球優位の白血球増加、Alb 2.8mg/dL, CK & TSH & Cr 正常範囲内、RF 111 IU/mL, 血液培養陰性、B/C型肝炎ウイルス陰性、CCP/DNA/ANCA/ANA抗体陰性、補体・尿所見正常
• 胸部〜腹部CT：肺気腫と間質性肺炎像あり、胆石あり、腹腔内悪性腫瘍なし
• 気管支鏡・上部消化管内視鏡：有意所見なし
• 初期診断：PMR
• PSL 15mg開始
• 70%ほど筋痛は改善し、倦怠感も改善した
• その後、徐々に多関節炎が出現。正球性貧血進行。X線では関節erosionなし
• SASP開始したが嘔気のため中止。AZA 50mg+PSL15mgで治療開始。
• 関節痛が出現して1週間後に臍周囲〜右季肋部に痛みが出現。CTで胆嚢炎の所見。
• 手術にて胆嚢摘出。病理所見にて、胆石に加えて、胆嚢の小動脈にフィブリノイド壊死を認め血管炎の所見を認めた。類壊死領域を組織球が柵状に取り囲み、柵状肉芽腫を認めた（リウマチ結節？）。
• 手術後には関節痛含めて軽快し、他に結節や血管炎の所見なく、AZA 50mg+PSL5mgで安定

PNに対する生物学的製剤

• PNに対するRTXは症例報告レベル（Mod Rheumatol, 2017; 27(4): 696–698、Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2008 ; 31(2) : 119 – 23、Case Rep Med. 2009 ; 2009 : ID738293、Clin Rheumatol. 2011 ; 30(9) : 1241 – 45 .）
• 自己抗体も見つかっておらず、ANCA陽性率も低く、そもそもB cellがどこまで関与しているか不明。
• tofacitinibにて治療抵抗性のPNを治療した報告もある（Ann Rheum Dis. 2016 Dec;75(12):2214-2216.）。
• 14歳発症で28歳の時に皮膚潰瘍・消化管病変で再燃し、ステロイドパルス、RTX、TNF製剤、TCZ、CY、血漿交換もおこなったが改善しなかった。
• そこで、JAK阻害薬を使用するために、下流であるSTAT3リン酸化をIL-6刺激にてサイトメトリー（CyTOF、単一細胞においてタンパク質４５個まで調べることができるプロテオミクス）で測定したところ、特にCD4, CD8サブセットにおいてSTAT3リン酸化が有意に増加していた（下図）。
• そこで、tofacitinib 10mg 1日2回 を使用したところ、それぞれのサブセットにおけるSTAT3リン酸化は健常人レベルまで改善し、臨床症状もそれに合わせて改善し、PSLも60→10mgまで漸減できた。
• TCZで改善しなかったのにIL-6刺激で増加するSTAT3がJAKIで治療により低下したのは、IL-6をバイパスする経路（TLR4, 7, 9やIL23 pathway）がJAK-STAT3を刺激するためであろう。

• TNF阻害剤で治療した例もいくつか報告がある（Actas Dermosifiliogr. 2017 Mar 31. pii: S0001-7310(17)30126-6）
• 若年発症のPNではADA2欠損がPN発症に関与している場合があり（Ann Rheum Dis. 2017 May 18.） 、その場合には当初はステロイドで効果を示すものの漸減の過程で再燃する。そういう症例は、LPSにより刺激された単球からのTNF産生が亢進しており、サリドマイドやTNF阻害剤が有効なケースがある