MTX反応性不良の予測因子

Teitsma XM, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:1261–1267. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213035

＜abstract＞
・目的
MTXに対する治療抵抗性（MTX-IR: inadequatte response）の、baselineでの予測因子を明らかにする
・方法
U-Act-Earlyにて、108人のDMARD-naiveのRA患者がMTXに割り付けられ、remission（DAS28 < 2.6 かつ 腫脹関節 ≦ 4 を24週以上）を目標に治療された。remissionに達しない場合には、HCQを追加し、それでも達しない場合にはTCZへ変更された。IR（bDMARDを必要とした場合と定義）の臨床的予測因子を明らかにするためにregression analysisを行った。 Rotterdam Early Arthritis Cohortのデータをexternal validationに使用した。
・結果
治療開始の最初の1年間で、U-Act-Earlyの 52%（56/108人）がMTX-IRだった。baselineの予測因子として、DAS28 (adjusted OR (ORadj) 2.1, 95% CI 1.4 to 3.2), current smoking (ORadj 3.02, 95% CI 1.1 to 8.0）、飲酒(ORadj 0.4, 95% CI 0.1 to 0.9) が特定された。
・結論
baselineにおけるDAS28高値、喫煙していること、飲酒をしていないことが、新規発症DMARD-naive RAにおけるMTX-IRの予測因子だった。


＜背景＞

• MTXはRAのkey drugであるものの、30-50%で追加の治療が必要である
• 治療開始から治療への反応性が早ければ早いほど長期間のoutcomeがいいことはすでに示されており、MTXに対する治療反応性を予測できれば、治療反応性が悪いと予測される患者には早期からのbDMARDs併用を行うことでclinical outcomeを改善できるかもしれない
• そのため、今回、baselineにおけるMTX-IR予測因子を同定することを目的に試験を行った

＜方法＞

• U-Act-Earlyは、新規発症RA患者において、MTX and/or TCZを使用して、remissionを維持（DAS28 < 2.6 かつ 腫脹関節 ≦ 4 を24週以上）することを評価した、計2年間、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ比較試験である
• MTX は10mg/w から開始
• その後、４週おきに5mgずつ増量し、最大 30mg/wまでremissionを達成するまで副作用なければ増量
• 20週までにremissionを達成できなければ、HCQ追加
• さらに12週後に達成できなければ、HCQを注視してTCZ単剤 or TCZ＋MTXに割り付け
• 経口ステロイドは試験開始３ヶ月は禁止だが、その後は1年間で２週間以内かつPSL 10mg/day以下なら使用可
• Validation sampleとして、the Rotterdam Early Arthritis Cohort (tREACH)を使用
• 多施設、単一盲検（医師のみ）
• 18才以上、発症1年以内の１ヶ所以上の関節炎が持続するか否かを評価したcohort
• RA診断基準を満たした場合には、 MTX開始(week 1, 15 mg/week; week 2, 20 mg/week; week 3, 25 mg/week) 
• ステロイドも漸減スケジュールを組みつつ併用（weeks 1–4, 15 mg/day; weeks 5–6, 10 mg/day; weeks 7–8, 5 mg/day; weeks 9–10, 2.5 mg/day prednisone-equivalent)
• ３ヶ月後にDAS ≧ 2.4の場合にはTNFα阻害剤を併用
• いずれの試験も、最初の1年でbDMARDを開始しなくてはいけない状況をMTX-IRと定義

＜結果＞

• characteristics（table1）
• 2つのコホートの主な違いは、
• 飲酒
• 罹病期間
• TJC28
• SHS
• erosion score
• JSN score
• U-Act-Early trialでは、52%（56/108人）がMTX-IR
• TCZ併用を開始した76%(32/42人)でremissionを維持
• tREACH trialでは、45％（37/83人）がMTX-IRでTNFα併用開始
• そのうち59%がremissionを達成

• MTX-IRの予測因子（table2）
• 単変量解析（統計学的有意を p< 0.15と定義）
• 年齢
• 喫煙 
• 飲酒
• ESR
• CRP
• TJC28
• SJC28
• DAS28
• CDAI
• SDAI
• HAQ
• collinearityを示した項目は除外し、ロジスティック回帰分析を行うと、
• DAS28 
• adjusted OR (ORadj) 2.1, 95% CI 1.4 to 3.2
• current smoking 
• ORadj 3.02, 95% CI 1.1 to 8.0
• 用量依存性あり
• 1–9 cigarettes/day; OR 0.46 (95% CI 0.08 to 2.49)
• 10–14 cigarettes/day; OR 1.14 (95% CI 0.2 to 6.0)
• 15–19 cigarettes/day; OR 4.0 (95% CI 0.8 to 20)
• ≥20cigarettes/day; OR 9.11 (95% CI 1.1 to 76)
• 飲酒
• ORadj 0.4, 95% CI 0.1 to 0.9
• 用量依存性はなかったが、 1-2 glass/week のみが全く飲まない人よりMTX-IRとなるリスクが低かった (OR 0.10, 95%CI 0.02 to 0.50; p=0.005)

• AUROCによるprediction modelはfairだった

• DAS28, 喫煙、飲酒でMTX-IRリスクをカテゴリー化した （figure2）
• DAS28 : 2.6≤3.2 (low), 3.2<5.1 (moderate) and ≥5.1 (high)

• U-Act-EarlyのTCZ＋MTX armにprediction modelを当てはめると、56人はMTX-IRと予測されるが、実際にはそのうち95%（53人）はTCZ＋MTX でremissionを達成した
• tREACHのMTX＋SSZ＋HCQ armにprediction modelを当てはめると、38人はMTX-IRと予測されるが、実際にはそのうち55%（21人）はTCZ＋MTX でremissionを達成した
• すなわち、今回のprediction modelを用いてMTX-IRと予想される症例の場合、55-95%は併用治療（TCZ+MTX or MTX+SSZ+HCQ）に反応し、残りの5-45%は反応しないということだった
• 言い換えると、このmodelに従って最初からTCZ+MTXで治療開始もしくはMTX単剤で治療開始すると、 27/108 (25%)が不必要にTCZによる治療を受けることになり、 6/108 (7%)は MTX単剤のみによるundertratmentを受けることになるということ

＜考察＞

• 2つの異なるcohortでMTX-IRとなる臨床的予測因子を調べた初めての試験である
• これまで飲酒をすることがMTX-IRのprotective effectであることを報告した結果はなかった
• 14 units p/wならおそらく肝毒性もないだろうし、MTX治療を受けるRA患者にとっては好ましいかもしれない
• limitation
• before bDMARDsのinitial regimenが2つの試験で異なる（MTX+HCQ or MTX+GC）