Rheumatic IrAEsと、悪性腫瘍に対するICIsの治療反応性について：フランスの単施設研究より

目的

• 免疫関連有害事象（IrAEs）の発症率・特徴、免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）の治療反応性を調べる

方法

• フランスの単施設、前向き観察研究
• 対象
• 18歳以上
• ICIs（anti-CTLA-4 [ipilimumab, remelimumab], anti-PD-1 [nivolumab,  pembrolizumab], anti-PD-L1 [atezolizumab, avelumab, durvalumab,  MSB0011359C] ）を単剤 or 併用で投与されていた患者
• 上記投与中に、何かしら筋骨格系の症状が出現した場合には、リウマチ科医に相談するようにしていた

結果

• 524人が2015/9 - 2017/3の期間にICIsを投与された
• anti-CTLA-4：n=5
• anti-PD-1/anti-PD-L1：n=407
• 両者を併用（同時もしくは違う期間）：n=112

• characteristics（table1）

• 筋骨格系症状（※この論文ではICIs投与中に生じた全ての筋骨格系症状をRheumatic IrAEsと定義しているようです）を呈してリウマチ科にコンサルトされた症例（table2）
• 6.6%（35/524人）
• そのうち２例は自己免疫疾患の既往あり（axial SpA, 乾癬）
• Rheumatic IrAEs発症までのICIs平均投与期間
• 70日間（1 - 650 日間）
• 8ヶ月間以内の症例が80%
• Rheumatic IrAEsが起きた場合とそうでない場合で、悪性腫瘍の原発部位は差はなさそう

• もともとanti-CTLA-4 agentのみ投与している症例は5例のみで少ないが、その中でもRheumatic IrAEsの発症なし
• PD-1/PD-L1単剤：30例
• 併用：５例
• IrAEs全体の中で、Rheumatic IrAEsとnon-Rheumatic IrAEsを比較しても、Rheumatic IrAEsにおいて、PD-1/PD-L1単剤の割合が併用よりも多い
• IrAEsが出現した場合は、そうでない場合と比較して、悪性腫瘍に対する治療反応性は有意に良好であるのは既報と同様
• Rheumatic IrAEsとnon-Rheumatic IrAEsの間には、ICIsの悪性腫瘍に対する治療反応性に有意差なし(85.7% vs 75.1%, P=0.18) 

• Rheumatic IrAEsの症状の種類は多様（以下）
• 上下肢の大関節・小関節ともに症状が出現
• 関節痛は全例に認められた
• 関節腫脹：８例
• 筋痛：５例
• 背部痛：１０例
• グループ分けすると、以下の通り
• 炎症性関節炎（RA 7例、PMR 11例、PsA 2例）
• PMRの症例は、1例を除いて2012 EULAR/ACR criteriaを満たした。残りの1例は、PMR criteriaを満たさなかったものの、急性の両肩関節痛とseronegativeであること、PSL 12.5mgで急速に改善した経過から、PMRと診断
• PsAは２例いたが、そのうち1例はもともとPsAの既往あり
• X線で関節破壊を認めた症例はなし
• 非炎症性筋骨格症状（15例）
• ※PMRと診断してもエコーが正常の症例もあり、筋炎の除外がどこまでできているかは不明
• NSAIDsもしくはPSLで改善
• ICIsは、治験でプロトコールに準じて中止した1例を除いて、全例継続した

まとめ

• Rheumatic IrAEsを呈した症例のうち、PMR-like syndromes, RA,  PsAが 3.8%, 非炎症性の症状が 2.8%だった
• 既報では、Rheumatic IrAEsで典型的なのはseronegative RAだった
• しかしながら、今回のレビューでは、急性発症・両肩関節痛±股関節痛という典型的なPMR症状を呈するものの炎症性マーカーの増加なしもしくはわずかという新しいphenotypeを認めた
• Rheumatic IrAEsを呈した症例の方が、IrAEsを呈さなかった症例と比較して、悪性腫瘍に対する治療反応性は良好だった
• Rheumatic IrAEsとnon-Rheumatic IrAEsの間には差は見られなかった
• 中等量以下のPSLで、ICIsを中断せずに症状軽快したのは既報と同様だった
• 既報では高用量のステロイドやTNFi、ICIsの中断を必要とした症例もあり、治療に際して国際的な基準を作成することが必要である
• anti-PD-1/PD-L1 agentがRheumatic IrAEsに多かった
• 動物モデルにおいて、PD-1 KOマウスでは関節炎が観察されたが、CTLA-4 KOマウスではみられなかった既報は、これを支持する
• ヒトにおいて、CTLA-4の多型は、血小板減少、低γグロブリン血症、肺・脳・消化管にリンパ球の浸潤を認めたものの、Rheumatic symtomは呈さなかった
• 最近、PD-1/PD-L1 checkpointの異常がGCAにおいて報告された