FUO/IUOにおけるPET-CTの有用性

Schönau V, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:70–77

背景

• FUO（fever of unknown origin）とIUO（inflammation of unknown origin）では、200疾患ほど鑑別疾患がある
• FUOの定義
• 3週間以上、症状が持続
• 複数回、体温が38.3度以上となる
• 診断がついていない
• FUOは感染症、悪性腫瘍、非感染性炎症性疾患、その他に分類される
• 発展途上国では多くが感染症であり、先進国では非感染性炎症性疾患が多い
• IUOは、発熱はないが炎症がある状態であり、臨床所見もFUOとは異なるが、背景に潜んでいる疾患はFUOと類似している
• FUO/IUO患者は、各種検査を行なっても、30-50%では診断がつかない
• そこで、PET-CTが診断のために期待されている
• これまでいくつかの報告がなされているが、PET-CTが診断を早めるのか、診断に費やすtotal costを下げるのか、不必要な侵襲的検査を避けることができるのか、はわかっていない
• そのため、今回は、より大規模にPET-CTの有用性を調べることとした

方法

• 対象
• 18歳以上
• 2007-2015年の間に、FUO/IUOの精査目的で、自己免疫疾患・感染症の専門病院に入院した患者
• FUOの定義
• 38.3度以上の発熱を伴う症状が3週間以上持続し、問診・身体所見・標準的な検査で診断がついていない
• IUOの定義
• 体温が38.3度未満で、CRP > 0.7mg/dL and/or ESR >  年齢/2（男性）or [年齢＋10]/2（女性）を伴う症状が3週間以上持続し、問診・身体所見・標準的な検査で診断がついていない
• 上記対象患者を、上記定義に照らし合わせて、FUO or IUO or exFUO/IUOに分類
• 全例、1回のPET-CTを入院中に受けた
• 画像所見の評価は、臨床情報を盲検された2人の核医学専門家によって行なわれ、集積の程度や部位によって"pathological" or "non-pathological"に分類された
• なお、生理的集積部位に関しては、中等度以上の集積によってpathologicalと判断
• 最終的な診断は、標準的検査、PET-CT、生検を含めた全ての検査が終了後に、研究チームによってなされた
• 悪性腫瘍、感染症、非感染性炎症性疾患、その他に分類
• PET-CTが最終診断に有効かどうかは、研究チームによって行なわれた
• PET-CTの診断能は、陽性・陰性・偽陰性・偽陽性で分類

結果

• 240人をリクルート（table1）
• FUO, IUO, exFUO/IUOに分類
• 抗生剤とステロイドは入院時点で中止したが、24.6%の患者は、PET-CT前にステロイドを投与されていた

• 全体の79.2%は診断がついたが、20.8%は最終的にも診断名がつかなかった（table2）
• 非感染性炎症性疾患は、IUO > FUO > exFUO/IUOの順で多かった（62.0% vs. 47.2% vs. 40.0%）

• それぞれのグループにおける具体的な診断名のリスト

Category	Diagnosis	Number of Patients (%)
FUO	Adult Onset Still `Disease Large Vessel Vasculitis Polymyalgia Rheumatica Periodic Fever Syndrome ANCA-Associated Vasculitis  Sepsis Systemic Lupus Erythematosus	11 (15·3%) 5 (6·9%) 4 (5·6%) 3 (4·2%) 2 (2·8%) 2 (2·8%) 2 (2·8%)
	Anaplastic Large-Cell Lymphoma Aortic Stent Infection	1 (1·4%) 1 (1·4%)
	Chronic Tonsillitis	1 (1·4%)
	Cryptogenic-Organized Pneumonia	1 (1·4%)
	EBV-Infection	1 (1·4%)
	Endocarditis	1 (1·4%)
	Epithelioid Angiosarcoma	1 (1·4%)
	Evans-Syndrome	1 (1·4%)
	IgG4-Related Disease Lung Cancer	1 (1·4%) 1 (1·4%)
	Lymph Node Tuberculosis	1 (1·4%)
	Mediastinitis	1 (1·4%)
	Panarteriitis Nodosa	1 (1·4%)
	Perimyocarditis	1 (1·4%)
	Pneumonia	1 (1·4%)
	Viral Polyserositis	1 (1·4%)
	Rheumatoid Arthritis	1 (1·4%)
	Sarcoidosis	1 (1·4%)
	Sarcoma (mediastinal)	1 (1·4%)
	Small Vessel Vasculitis Splenic Abscess	1 (1·4%) 1 (1·4%)
	Undifferentiated Arthritis	1 (1·4%)
	Urogenital infection	1 (1·4%)
	Undefined	19 (26·4%)
	Total number of patients	72 (100%)

Category	Diagnosis	Number of Patients (%)
IUO	Large vessel vasculitis Polymyalgia rheumatica Endocarditis IgG4-related disease Rheumatoid arthritis  Arthritis urica Erythema nodosum Breast cancer	30 (21·1%) 26 (18·3%) 5 (3·5%) 5 (3·5%) 5 (3·5%) 3 (2·1%) 2 (1·4%) 2 (1·4%)
	Adenocarcinoma (stomach)	1 (0·7%)
	Angiosarcoma ANCA-associated vasculitis  Ankylosing Spondylitis	1 (0·7%) 1 (0·7%) 1 (0·7%)
	Autoimmune Hepatitis	1 (0·7%)
	CNS Vasculitis	1 (0·7%)
	Cholecystitis	1 (0·7%)
	Cogan-Syndrome	1 (0·7%)
	Cutaneous Leucocytoclastic Vasculitis	1 (0·7%)
	EBV-infection	1 (0·7%)
	Epidural abscess	1 (0·7%)
	Femoral Head Necrosis and Coxitis	1 (0·7%)
	Follicular Lymphoma (Thyroid gland)	1 (0·7%)
	Granuloma (Lumbar Spine)	1 (0·7%)
	Hodgkin’s lymphoma	1 (0·7%)
	Hyperthrophic Osteoarthropathy	1 (0·7%)
	Infected Aortic Conduit	1 (0·7%)
	Infected Aorto-Iliac Stent	1 (0·7%)
	Infected Hip Endoprosthesis Infected Seroma Interstitial Pneumonia Lung Cancer	1 (0·7%) 1 (0·7%) 1 (0·7%) 1 (0·7%)
	Lung Tuberculosis	1 (0·7%)
	Lymph Node Tuberculosis	1 (0·7%)
	Lymphadenitis	1 (0·7%)
	Mesenterial Panniculitis	1 (0·7%)
	Myelodysplastic Syndrome	1 (0·7%)
	Neuroendocrine Cancer (Esophagus) Perforation of Colon Periodic Fever Syndrome Peripheral Nerve Tumor	1 (0·7%) 1 (0·7%) 1 (0·7%) 1 (0·7%)
	Pleural Empyema	1 (0·7%)
	Pleurisy	1 (0·7%)
	Polychondritis with Aortitis	1 (0·7%)
	Pseudo-Scleroderma	1 (0·7%)
	Psoriatic Arthritis	1 (0·7%)
	Pulmonary Fibrosis	1 (0·7%)
	RS3PE-Syndrome	1 (0·7%)
	Systemic Lupus Erythematosus	1 (0·7%)
	T-cell Non-Hodgkin Lymphoma	1 (0·7%)
	Undifferentiated Connective Tissue Disease Undifferentiated Oligoarthritis Undefined	1 (0·7%) 1 (0·7%) 23 (16·2%)
	Total Number of patients (IUO)	142 (100%)

Category	Diagnosis	Number of Patients (%)
ExFUO/IUO	IgG4-related disease Fibromyalgia	4 (15·4%) 3 (11·5%)
	Adenoma (Pituitary Gland)	1 (3·8%)
	Chronic Sialadenitis	1 (3·8%)
	Granulomatous Splenitis	1 (3·8%)
	Hyper-IgE Syndrome	1 (3·8%)
	Immune Complex Associated Glomerulonephritis	1 (3·8%)
	Large Vessel Vasculitis Lung Cancer	1 (3·8%) 1 (3·8%)
	Malignant Hyperthermia	1 (3·8%)
	Small-Fiber Polyneuropathy	1 (3·8%)
	Undifferentiated Connective Tissue Disease Undifferentiated Myositis Undefined	1 (3·8%) 1 (3·8%) 8 (30·8%)
	Total Number of patients (Non-FUO/IUO)	26 (100%)

• PET-CTの診断能はFigure2B
• 陽性的中率：65.4%、陰性的中率：62.5%
• 感度：91.1%、特異度：21.7%
• 骨髄とリンパ節の集積を炎症による非特異的なものとしてnon-pathologicalに分類すると、特異度 53.8%、陽性的中率 76%、陰性的中率 80.6%まで改善する（感度 91.8%）

• 真の陰性（PET-CTで陰性、その後3ヶ月間フォローしても診断がつかず）：8.3%
• PET-CTの偽陽性（PET-CTでは集積はあるものの、それが原因とは考えられずに最終診断がつかず）：30%
• PET-CTの偽陰性：5.0%
• 偽陰性の12例のうち、1例は高安動脈炎、3例は側頭動脈に限局した血管炎

• PET-CTが診断に有効であることを予測する因子
• 年齢 ≧ 50才
• CRP > 3 mg/dL
• 発熱なし
• 上記3つを全て満たす場合、PET-CTで診断が確率は約80%
• 逆に、全て満たさない場合には、PET-CTで診断が確率は8.3%のみ

上記結果を踏まえた、筆者の提唱するFUO/IUOにおけるPET-CTの使い方

limitation

• クリニックから、免疫・感染症センターへ紹介された症例のため、免疫介在性疾患が多く含まれている & 悪性腫瘍が比較的少ないという母集団を対象としている
• PET-CTの前に、全身CTを行なっていないため、全身CTがPET-CTの代替となる可能性も否定できない
• コーカサス人を対象としており、他の人種に当てはまらないかもしれない