MTX不応のJIAに対するGOL：endpoint満たせず

Brunner HI, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:21–29.
  

背景

• JIAは慢性免疫介在性関節炎であり、16才以前に発症し、etiologyはわかっていない
• 多関節炎を呈するJIA（polyJIA）の治療で、第一選択はNSAIDsとMTXである
• MTXに耐えられないもしくは十分な疾患コントロールを得られない場合は、生物学的製剤が必要になるだろう
• GO-KIDS studyはMTXを使用しても活動性のpolyJIAに対するGOLの有効性と安全性を調べた試験である

方法

• ヨーロッパ、ラテンアメリカ、カナダ、アメリカの多施設でおこなった
• 対象
• 2-17才
• RF因子に関わらず、oligoarticular JIA, systemic JIA
• 罹患期間 ≧ 6ヶ月以上
• MTX(10–30 mg/m2/week）を3ヶ月間以上使用しても、活動性関節炎の数 ≧ 5
• 全体のうち、80%はbio-naive
• 維持量のNSAIDs, 少量ステロイド（PSL ≦ 0.2mg/kg/day or 10mg/day）は使用可
• 3つのpartに分けて実施
• Part1
• 0-16週
• open-label
• 全例に GOL 30mg/BSA（max 50mg）s.c. q4w 投与
• Part2
• 16-48週
• 二重盲検
• Part1にてJIA ACR 30 responseを達成した症例を、GOLとplaceboに割付（地域、JIA type：psoriatic suvtype vs. other subtypes、以前のTNFα使用歴、年齢で層別化）

※American College of Rheumatology Ped 30 Response

下の6つの項目のうち、3つ以上で30%以上の改善を認め、30%以上の増悪を示す項目が1つ追加と定義

• 患者による疾患活動性評価
• 客観的 or 両親による疾患活動性評価
• 活動性関節炎の数（腫脹、圧痛、痛みのため可動域制限あり、のいずれか）
• 可動域制限のある関節の数
• 身体機能：Physical function by Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ)
• ESR

• Part3
• 48週時点で、16週時点と比較してJIA再燃がない症例（JIA ACR30 responseに含まれる項目において、3つ以上の項目で30%以上の増悪ありかつ30%以上の改善を示した項目が１つ以下）を対象
• Part1と同じ用量のGOLをopen-labelで投与
• 248週まで継続する予定だったが、48週時点でendpointを満たさずスポンサーの協力が得られなかったため48週時点で早期に中止された

結果

• 以下の通り施行された

• baseline characteristics（table1）

• Part1でのGOL有効性（全例投与）
• 16週時点（figure2A）
• JIA ACR30：89.0%
• JIA ACR50：79.2%
• JIA ACR70：65.9%
• JIA ACR90：36.4%
• 全ての項目がbaselineから改善（figure2B）
• 34.1% (59/173) がclinically inactive disease statusとなった

• Part2
• JIA flareの割合はGOL群とplacebo群で同等であり、endpoint満たさず（figure3A）
• 47.4% vs. 41.0% (p=0.41)
• flareまでの期間も同等
• placebo：95.6 weeks vs. GOL：108.4 weeks 
• clinical remissionの割合も同等（figure3B）
• JADAS71-ESR scores も同等（figure3C）
• GOL継続群でflareした症例の割合は、baseline CRPで有意差なし。しかしながら、placebo群ではbaseline CRP高い方がflare率が高い（figure3D）
• 
  

• 96週時点での有効性もplacebo群とGOL群で有意差なし

• biomarkerと有効性の関連
• Part1にてJIA ACR responseがよかった症例は、baselineのbiomarker（IL-6やCRPなどの炎症性サイトカイン、好中球、ESR）が低かった

• 同様に、48週時点でのJIA outcome（再燃 or 改善）も、16週時点でのbiomarkerが関連していた

• 安全性
• Part2におけるGOL群とplacebo群で同等
• GOLを20ヶ月間使用した時点で多発性硬化症を発症した18才の症例があり、GOL関連性と考えられた
• week4時点で肝酵素5倍以上に増加した症例がいたが、GOL中止せずに改善
• 新規発症の虹彩毛様体炎が２例あり

• 薬物動態
• RAに対して成人で使用されている場合とGOLトラフ濃度の安定性は同等だった
• 46.8%でGOLに対する抗体が陽性であり、5.2%は抗体価が高力価だった（＞1:1000）。高力価である場合にはGOL血中濃度が低下したが、低力価の場合は陰性と同等だった

まとめ

• primary endpointである、Part2におけるplaceboに対するGOLの有効性は示せなかった
• 考えられる原因
• placebo群において、GOLの臨床的有効性が薬剤の半減期を超えて持続し、それによって有意差が出なかった
• baseline biomarkerとその後のJIAの経過が関連していたことから、baseline CRPの平均が1.0mg/dLと低いことが原因かも
• MTXを継続していたのがplacebo群の疾患活動性コントロール維持に影響していたかも
• 薬剤の血中濃度は成人のRA症例におけるデータと比較しても問題なかった