The SIRROUND-D study：他DMARD治療抵抗性のRA患者に対するsirukumabの有効性と安全性

Takeuchi T, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:2001–2008.

本文中の図やグラフは元論文より引用しております。

  

背景

• RA患者の血清、滑膜ではIL-6が増加しており、局所の疾患活動性と相関している
• RA患者の滑膜では、TNFとIL-1はともに、多くの細胞からのIL-6産生を刺激する
• IL-6増加は以下のことを誘導するため、治療ターゲットとしては非常に有望である
• 局所の増加は、関節への白血球リクルート、破骨細胞の成熟・活性化、軟骨細胞の抑制、滑膜増殖を誘導し、関節破壊に繋がる
• 全身性の増加は、肝臓からの急性期炎症蛋白産生を増加させ、ヘプシジンが増加して慢性炎症による貧血の原因となる
• 自己免疫疾患の特徴である自己反応性T細胞活性化と高IgG血症の原因にもなる
• 活動性のあるRA患者やDMARDにて治療抵抗性のRA患者は、IL-6受容体を阻害するモノクローナル抗体であるTCZによって関節腫脹・圧痛を改善し、身体機能低下や関節破壊抑制も抑制する
• 他のIL-6受容体を阻害するモノクローナル抗体であるsarilumabも、TCZと同様の有効性を有することが報告されている
• IL-6を阻害するメカニズムが異なることが臨床的にも関係するかは完全には明らかになっていない
• sirukumabはIL-6選択的に高親和性に結合するヒト化モノクローナル抗体である
• 既報では、TNFα阻害薬など他の生物学的製剤に抵抗性のRA患者において、sirukumabを投与すると、ACR20、機能的、QOLがplaceboと比較して有意に改善したことが示されている
• 他のIL-6阻害薬であるclazakizumab、olokizumab もMTX or TNFα阻害薬抵抗性のRA患者に対して、phase2試験において有効性を示した
• 今回のThe SIRROUND-D study は、他のDMARDに治療抵抗性のRA患者に対するsirukumab s.c.の有効性と安全性を評価した試験である

方法

• 18カ国(USA, Canada, Mexico, Colombia, Chile, South Africa, Lithuania, Poland, Russia, Ukraine, Serbia, Croatia, Bulgaria, Romania, Japan, South Korea, Taiwan and Malaysia)  の多施設で実施
• 期間：2012年7月〜2015年9月
• phase3、ランダム化プラセボ比較試験、二重盲検
• 対象
• 18才以上
• DMARD単剤 or 併用治療で12週間以上治療しても、中等度以上の活動性あり
• SJC ≧ 6/66、TJC ≧ 6/68
• CRP ≧ 8.0 mg/L
• CCP抗体陽性 or RF陽性 or 画像的に手関節 or 足趾関節にRA erosionあり
• 割付
• １：１：１
• group1：placebo s.c.
• group2：sirukumab 100mg s.c. q2w
• group3：sirukumab 50 mg s.c. q4w 

• MTX未使用、12.5mg/w未満、12mg/w以上で層別化
• placebo群において18週時点 and 40週時点 or 52週時点でSJC, TJCともに20%未満の改善であれば、sirukumabを使用しているgroup2 or 3のいずれかに割付し、104週まで継続
• 安全性評価のために、最低でも16週間の観察期間を必要とし、最終的に試験期間は120週間となった
• 安全性に関しては、1回でも投与された場合には解析対象とした
• primary endpoint
• 16週時点でのACR20達成率
• 52週時点でのΔ修正SHS
• 16週時点でACR20達成率の差11-17%を98-99%の検出力で示し、52週時点でのSHSの差1.0を98%で検出するには、550症例が必要と計算された

結果

• 185施設より1670症例が割り付けられ、1回以上の投与を受けた（figure1）

• baseline characteristics（table1）
• 583症例が生物学的製剤使用歴あり

Biologic use, n (%)	Total (N = 1,670)
Took ≥1 biologic	583 (34.9)
Took 2 biologics	77 (4.6)
Took ≥3 biologics	25 (1.5)
Tocilizumab	128 (7.7)
Golimumab	96 (5.7)
Etanercept	66 (4.0)
Adalimumab	54 (3.2)
Infliximab	52 (3.1)
Abatacept	51 (3.1)
Certolizumab	39 (2.3)
Rituximab	35 (2.1)
Anakinra	3 (0.2)
Yisaipu	1 (0.1)
Other biologicsa	197 (11.8)

• primary endpoint
• 16週時点でのACR20達成率（figure2A）
• 52週時点でのΔ修正SHS（figure2B）
• いずれもplaceboと比較して有意に改善した
• ACR20はweek2で有意に改善し、52週まで維持

• 16週時点でのACR20達成率は、MTX使用量に関わらず、sirukumab群ともに有意差あり

Patients stratified by baseline MTX	Placebo	Sirukumab 50mg q4w	Sirukumab 100mg q2w
No MTX at baseline, n	71	71	71
ACR20 response, n (%)	10 (14.1)	34 (47.9)	35 (49.3)
Difference (95% CIa)		0.338 (0.196, 0.480)	0.352 (0.210, 0.494)
>0 to <12.5 mg/wk MTX, n	140	139	140
ACR20 response, n (%)	39 (27.9)	81 (58.3)	82 (58.6)
Difference (95% CIa)		0.304 (0.194, 0.415)	0.307(0.197, 0.417)
≥12.5 mg/wk MTX, n	345	347	346
ACR20 response, n (%)	98 (28.4)	190 (54.8)	181 (52.3)
Difference (95% CIa)		0.263 (0.193, 0.334)	0.239 (0.168, 0.310)

• 16週時点でのACR20達成率の、項目別の改善%（SD）は以下の通り

ACR Componenta	Placebo (n = 556)	Sirukumab 50 mg q4w (n = 557)	Sirukumab 100 mg q2w (n = 557)
Swollen joint count (0-66)	26.0 (58.2)	55.3 (41.4)	55.6 (39.9)
Tender joint count (0-68)	22.9 (58.2)	44.8 (45.1)	48.0 (43.3)
Patient’s assessment of pain (VAS; 0-10)	6.5 (76.9)	23.6 (120.9)	32.0 (54.0)
Patient’s global assessment of disease activity (VAS; 0-10)	8.4 (74.8)	26.2 (94.2)	26.8 (89.6)
Physician’s global assessment of disease activity (VAS; 0-10)	29.3 (42.1)	46.3 (34.0)	48.1 (44.7)
HAQ-DI score (0-3)	5.6 (72.2)	24.7 (65.8)	26.5 (55.0)
CRP (mg/dL)	-36.7 (309.5)	92.4 (24.0)	93.9 (24.2)

• 52週時点、ΔSHS ≦ 0 だった割合も有意にsirukumab群で多い（figure2C）
• これもMTX使用量に関わらず有意だった（データ提示なし）

• baselineからのΔSHS plotもplacebo群とsirukumab群で有意に分かれたが、sirukumab群同士では分かれなかった

• secondary outcome（table2）
• ACR70達成率：week8でsirukumab群が有意に高かった
• ACR90達成率：week16でsirukumab群が有意に高かった（データ提示なし）
• 24週時点、CDAI ≦ 10＝低疾患活動性
• sirukumab 100mg s.c. q2w：30.2%
• sirukumab 50 mg s.c. q4w ：29.4%
• placebo：15.5%
• 52週時点、CDAI ≦ 10＝低疾患活動性
• sirukumab 100mg s.c. q2w：32.0%
• sirukumab 50 mg s.c. q4w ：32.5%
• placebo：15.3%
• 24週時点、CDAI ≦ 2.8 ＝寛解
• sirukumab 100mg s.c. q2w：8.4%
• sirukumab 50 mg s.c. q4w ：7.0%
• placebo：3.1%
• 52週時点、CDAI ≦ 2.8 ＝寛解
• sirukumab 100mg s.c. q2w：8.3%
• sirukumab 50 mg s.c. q4w ：10.1%
• placebo：3.8%
• 健康関連身体的・精神的評価もsirukumab群で有意に改善（SF-36 PCS, MCS）

• 安全性
• placebo群がsirukumab群に再割付される前の、18週時点での"pure"な安全性の結果は以下の表

		Sirukumaba
Variable	Placebo (n = 556)	50 mg q4w (n = 557)	100 mg q2w (n = 557)	Combined (n = 1,114)
Patients with ≥1 TEAE, n (%)    P value vs placebo	280 (50.4)	337 (60.6) <0.001	354 (63.4) <0.001	691 (62.0) <0.001
Patients with ≥1 TESAE, n (%)    P value vs placebo	17 (3.1)	16 (2.9) NS	26 (4.7) NS	42 (3.8) NS
Discontinuations due to an AE, n (%)    P value vs placebo	12 (2.2)	18 (3.2) NS	27 (4.8) 0.015	45 (4.0) 0.046
Serious infections, n (%)    P value vs placebob	5 (0.9)	4 (0.7) NS	5 (0.9) NS	9 (0.8) NS
Injection-site reactions, n (%)    P value vs placebo	9 (1.6)	44 (7.9) <0.001	76 (13.6) <0.001	120 (10.8) <0.001
EE, early escape; q4w, every 4 weeks; q2w, every 2 weeks; TEAE, treatment-emergent adverse event; TESAE, treatment-emergent serious adverse event; NS, not significant; AE, adverse event.

• 再割付群も含む、52週間の観察期間での安全性の結果はtable3
• 上記18週時点での評価と同様
• 頻度が多かった（ ≧ 5%）のは下
• 肝酵素増加
• 上気道感染症
• 気管支炎
• 副鼻腔炎
• 投与部位反応
• 白血球減少
• 好中球減少
• 頭痛
• 高血圧
• sirukumab群における用量間での有意差は、投与部位反応と肝酵素増加のみsirukumab 100mg s.c. q2wで多かった
• 重度有害事象なし
• ４例（sirukumab群２例ずつ）にて軽症 or 中等度有害事象にて中断

• 注目すべき有害事象に関しては下（52週間を通じて）

		Sirukumaba
Variable	Placebo (n = 556)	50 mg q4w (n = 663)	100 mg q2w (n = 662)	Combined (n = 1,325)
Patients with ≥1 serious infection, n	10	27	22	49
Total PY of exposure, y	391.21	584.30	579.64	1,163.94
Rate of serious infections per 100 PY (95% CI)	2.56 (1.23, 4.70)	4.62 (3.05, 6.72)	3.8 (2.38, 5.75)	4.21 (3.11, 5.57)
Patients with a malignancy, nb	2	2	5	7
Total PY of exposure, y	393.75	591.84	584.66	1,176.50
Rate of malignancies per 100 PY (95% CI)c	0.51 (0.06, 1.83)	0.34 (0.04, 1.22)	0.86 (0.28, 2.00)	0.59 (0.24, 1.23)
Patients with a MACE, n	2	8	3	11
Total PY of exposure, y	393.70	590.68	584.86	1,175.55
Rate of MACE per 100 PY (95% CI)c	0.51 (0.06, 1.84)	1.35 (0.58, 2.67)	0.51 (0.11, 1.50)	0.94 (0.47, 1.67)
Patients who died, nd	1	7	3	10
Total PY of exposure, y	393.95	592.13	585.72	1,177.85
Mortality per 100 PY (95% CI)	0.25 (0.01, 1.41)	1.18 (0.48, 2.44)	0.51 (0.11, 1.50)	0.85 (0.41, 1.56)

• 好中球の推移は下の通り
• placebo群よりsirukumab群で有意に低かったが、sirukumab群同士では同等だった

• 52週間時点での抗sirukumab抗体陽性率
• sirukumab 100mg s.c. q2w：1.2%
• sirukumab 50 mg s.c. q4w ：3.7%
• （上記16例中、）１例のみ中和抗体陽性

まとめ

• sirukumabは早期より有効性を示した
• 用量による有効性の違いはなさそう
• 安全性に関しては、IL-6受容体阻害薬と同様だった
• 肝酵素増加は用量依存性だった
• placeboとの比較は18週間のみなので、より長期間での安全性の比較はできていない