早期RAに対するMTX使用方法が、その後2年間の疾患活動性、機能維持、関節破壊抑制に与える影響について

Gaujoux-Viala C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:2054–2060.
  

背景

• 近年、bDMARDsやtsDMARDsの時代にはなってきたものの、MTXは有効性、忍容性、コスト面で優れており、いまだにRAに対してfirst-lineとして推奨されるDMARDsである
• しかしながら、20年以上使用されているにも関わらず、その使用法は用量、投与経路の点で臨床医によって様々である
• RAに対してMTXを使用した症例の1/3はMTXによって寛解を達成できるが、他の1/3は全く反応しない
• この反応しない原因は、そもそもMTXの有効性がないか、使用方法が不適切であることが考えられる
• ランダム化比較試験での使用法は実臨床の使用法と異なり、その結果の解釈には注意が必要である
• MTXを最低でも10mg/wから開始し、5mg/月のスピードで増量し、25-30mg/w or 忍容性のある用量を目標にする
• それで反応しない場合には皮下投与に変更することも検討される
• しかしながら、症状改善や関節破壊を抑制するのに適切なMTX用量はいまだにわかっていない
• 今回の試験では、早期RA患者の大規模コホートを使用して、2年間の観察期間をおき、症状を改善させ関節破壊を抑制するための適切なMTX使用方法について検討した

方法

• 2002年12月-2005年3月
• ESPOIR cohort（フランスの14施設を受診した早期RA患者を対象）を使用
• 対象
• 18-70才
• 2つ以上のSJCがあり、それが6週間〜6ヶ月持続しておりRAが疑われる or 診断されている
• DMARDs naive, ステロイド naive
• ACR-EULAR RA分類基準を満たす
• 他の臨床試験に組み込まれていない
• 最初の1年以内にMTXをfirst-lineとして使用している

• 適切なMTX使用方法の定義（以下を全て満たす）
• （ESPOIR cohortに組み込まれて）最初の3ヶ月間にてMTXが開始されている
• 開始用量 ≧ 10mg/w
• 6ヶ月時点でDAS28 > 2.6であれば、20mg/w or 0.3mg/w まで到達している or 6ヶ月時点でDAS28 < 2.6を達成している（用量は問わない）
• 適切なMTX使用方法の利点として、1年・2年時点で以下の割合を評価
• ACR-EULAR Boolean、SDAI、DAS28にて寛解達成
• 機能低下なし（例：HAQ ≦ 0.5）
• 急速な関節破壊進行がない（ΔSHS < 5/year）

結果

• フローチャート（figure1）
• 813人から上記条件で除外され、593人がinclusion criteriaを満たし、そのうちfirst-lineとしてMTXを使用したのは314人
• 288人が適切なMTX使用方法（optimal MTX dose）だった

• characteristics（table1）
• 上記で定義した適切なMTX使用方法を行なっていたのは76/288人のみ
• 適切なMTX使用方法を行なっていた群に有意に多かった項目
• 若年
• CRP高値
• csDMARDs併用（併用薬は多様[下table参照]）

Synthetic DMARD	Optimal MTX dose& (n=76)	Non-optimal MTX dose (n=212)
Hydroxychloroquine	6	12
Hydroxychloroquine + Gold	6	3
Leflunomide	4	1
Gold	1	1
Salazopyrine	1	5
Salazopyrine + Hydroxychloroquine	1	0
Total	19	22

• 開始時点での平均MTX用量
• 12.2 ± 3.8 mg/w
• figure2A：分布
• 6ヶ月時点での平均MTX用量
• 12.6 ± 3.8 mg/w
• figure2B：分布
• 主に経口投与（96.8%）
• 最初の6ヶ月間に増量した患者の割合：17.2% のみ
• 最初の1年間で葉酸を併用した割合：65% のみ（13.0 ± 4.8mg/ w）

• 毒性について（table2）
• 開始時点
• 両群とも併存疾患（Cr値、肝酵素、重症消化管イベント、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患）に関しては同等だった
• 6ヶ月時点
• 肝酵素、重症消化管イベント、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患はいずれの群もあまり差はなく、適切なMTX使用方法群において軽度の肝酵素増加が多い傾向だった

• 疾患活動性と機能に与える影響について（table3）
• 適切にMTXを使用した群のほうが、寛解達成率が高く、正常な機能を有している割合も高かった
• CRP、年齢、施設、SJC、seropositivity、骨びらん、喫煙、HAQ、1987ACR基準を満たすか否か）で調整しても、有意だった
• 関節破壊抑制に与える影響について（table3）
• baseline SHS：5.6 ± 7.6 units
• 1年後の平均ΔSHS：4.0 ± 5.1 units 
• 1年後に∆mSHS > 1  だった割合：66.9%
• 1年後にΔSHS > 5：29.9%
• 1-2年の期間での平均ΔSHS：3.01 ± 7.50 units
• 1-2年の期間で関節破壊進行なし：64.3%
• 1-2年の期間でΔSHS > 5：20.7%
• MTX使用方法に関する２群の間で、ΔSHS > 5となった患者の割合は有意差なし

• 感度解析
• 以下に項目変更して結果は同様だった
• 骨びらん→baselineでのSHS score
• baseline DAS28→SJC

まとめ

• 早期RA患者において、適切なMTX使用方法が疾患活動性や機能維持、関節破壊抑制に対して与える2年間での影響を検討した大規模コホートは今回が初めて
• 適切なMTX使用方法を行なっているのは26.4%のみだった
• 葉酸を使用していた割合は、適切にMTXを使用していた群のほうが多かったので、毒性に関する結果はこれを考慮する必要がある
• 若年患者のほうが適切にMTXを使用していた割合が多かったのは、併存疾患や併用薬によってMTXのリスクが高いと考えたbiasの影響があるだろう
• 適切にMTXを使用したほうが、疾患活動性や機能維持には有効だった。
• しかしながら、関節破壊抑制には2年間の観察では、MTXの使用方法によって有意差は出なかった