RA-ILDの予後不良因子について：デンマークのコホートより

Hyldgaard C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1700–1706.

本文中の図やグラフは元論文より引用しています。

背景

• RAにおいて、心血管疾患や間質性肺炎（ILD）は主な死因となっている
• 無症状のILD（ILAs）は、RA患者において30-50%の頻度で発見される
• しかしながら、それが臨床的に有意なILDへ進展するリスクは明らかでない
• しかし、ILAsが予後不良因子であることが報告されている
• 有症状のILDはRA患者の5-10%で認める
• 診断方法や定義の違いによって、報告によって異なる
• RA-ILDのリスク因子
• 喫煙
• 男性
• CCP抗体高値
• RA患者をHRCTで調査した研究では、RA-ILDの有病率は19%
• 1/3は最初の２年間で進行する
• 進行する予測因子は、baselineの肺機能低下だった
• UIP patternは、NSIP patternよりも予後不良
• しかしながら、最近の報告では、baselineの肺機能低下は予後不良因子だったが、baselineのHRCT所見は、独立した予後不良因子ではなかった
• RA-ILDの平均生存期間：3-10年間
• 今回の研究では、RA-ILDに関する予後、予後不良因子などを調べた

方法

• デンマークで実施
• 前向きにレジストリーからデータ収集
• The Danish National Patient Registry (DNPR) を使用
• 2004/1-2016/7の期間に、入院 or 外来でRAと診断された患者を対象
• 2009年までは1987ACR分類基準、2010年からはACR/EULAR分類基準を使用
• RA-ILDの診断は、RA診断より前・同時・RAより後のいずれも含む
• 対象となるILDのないRA患者は年齢、性別、診断時期1年前後でマッチング
• 併存疾患の評価には、Charlson Comorbidity Index (CCI) score を使用
• 0-3までの４段階、数字が大きい方が併存疾患が重度

結果

• RAの発症率（黒）は変わらなかったが、有病率は年々増加していた
• 計31333人の、2004-2016年に診断されたRA患者を今回の解析対象とした

• 上記患者において、RA-ILDは679人（2.2%）で認めた
• RA-ILD患者は、高齢、男性、血清学的陽性の割合が多かった

• 年齢、性別、診断時期でマッチングしたRA患者とRA-ILD患者のdemographics（table2） 
• CCI score：RA-ILD群で高い
• CCI ≥1：59.6%（RA-ILD）vs. 38.0%（without ILD）
• 虚血性心疾患、うっ血性心不全、糖尿病が多い

• ILDの診断時期(table3s)
• RA診断1-5年前：14%
• RA診断1年前 - RA診断時-RA診断後1年以内：34%
• RA診断1-5年後：28%

• RA診断後1年以内に処方された薬剤の割合（table3）

• mortality（figure2）
• RA-ILD vs. without ILD（95%CI）
• 1年死亡率：13.9% (11.4% to 16.7%) vs. 3.8% (3.5% to 4.2%) 
• 5年死亡率：39.0% (34.4% to 43.5%) vs. 18.2% (17.3% to 19.1%) 
• 10年死亡率：60.1% (52.9% to 66.5%) vs. 34.5% (32.8% to 36.1%) 

• RA-ILD患者の平均生存期間：6.6年（95%CI 5.6 - 8.6）

• ILDよりもRA診断が先行する場合のほうが死亡リスクは高い（下表）

• ILDがある場合の、ない場合と比較した、死亡リスク因子を項目別にHRR（hazard rate ratio）を提示
• 最初の30日間の死亡リスクが10.4%増加
• 男性、年齢が65-74歳だと顕著（青文字）
• 血清学的陽性はILDの有無で死亡率に差はなかった（緑文字）
• 0-30日間の死亡に関するCCI scoreの影響（赤文字）
• 16.4 for CCI=0 
• 10.0 for CCI=1–2
• 3.0 for CCI=3+ 

Strata	Time of follow-up	Crude HRR (95%CI)	Adjusted HRR (95%CI)
Female	0 to 30 days	9.1 (4.5 - 18.2)	7.8 (3.6 - 16.7)
Male	0 to 30 days	11.1 (5.3 - 23.3)	14.5 (6.2 - 34.2)
Female	31 days to 0.5 years	2.5 (1.4 - 4.5)	2.5 (1.4 - 4.6)
Male	31 days to 0.5 years	6.2 (3.9 - 9.9)	6.0 (3.7 - 9.9)
Female	6 months to 1 year	1.6 (0.8 - 3.2)	1.4 (0.7 - 2.8)
Male	6 months to 1 year	2.7 (1.5 - 4.7)	2.4 (1.3 - 4.3)
Female	1 to 5 years	2.3 (1.7 - 3.0)	2.1 (1.6 - 2.8)
Male	1 to 5 years	2.3 (1.7 - 3.1)	2.1 (1.5 - 2.8)
Female	5 to 10 years	3.0 (1.8 - 4.9)	2.8 (1.7 - 4.6)
Male	5 to 10 years	2.8 (1.6 - 4.7)	2.6 (1.6 - 4.5)
Age ≤64 years	0 to 30 days	5.4 (0.6 - 52.1)	11.1 (0.8 - 145.1)
Age 65-74 years	0 to 30 days	17.8 (7.0 - 44.8)	17.2 (6.1 - 48.5)
Age ≥75 years	0 to 30 days	8.6 (4.5 - 16.5)	8.4 (4.1 - 17.3)
Age ≤64 years	31 days to 0.5 years	3.8 (1.4 - 10.0)	2.7 (0.9 - 8.4)
Age 65-74 years	31 days to 0.5 years	7.7 (4.2 - 14.2)	6.7 (3.5 - 12.8)
Age ≥75 years	31 days to 0.5 years	2.9 (1.7 - 4.8)	3.0 (1.8 - 5.0)
Age ≤64 years	0.5 to 1 year	2.2 (0.5 - 9.5)	1.4 (0.3 - 6.6)
Age 65-74 years	0.5 to 1 year	1.3 (0.5 - 3.6)	1.3 (0.5 - 3.7)
Age ≥75 years	0.5 to 1 year	2.5 (1.5 - 4.3)	2.3 (1.4 - 4.0)
Age ≤64 years	1 to 5 years	3.5 (2.2 - 5.6)	2.2 (1.4 - 3.7)
Age 65-74 years	1 to 5 years	2.7 (1.9 - 3.8)	2.4 (1.7 - 3.5)
Age ≥75 years	1 to 5 years	1.8 (1.3 - 2.4)	1.7 (1.3 - 2.3)
Age ≤64 years	5 to 10 years	2.4 (1.1 - 5.1)	1.9 (0.9 - 4.0)
Age 65-74 years	5 to 10 years	3.3 (1.8 - 6.0)	3.3 (1.8 - 6.0)
Age ≥75 years	5 to 10 years	2.9 (1.6 - 5.1)	2.9 (1.7 - 5.2)
Seronegative/other RA	0 to 30 days	11.2 (4.8 - 26.1)	11.0 (4.2 - 28.5)
Seropositive RA	0 to 30 days	9.5 (3.8 - 23.5)	11.5 (4.0 - 33.2)
Seronegative/other RA	31 days to 0.5 years	3.8 (2.1 - 6.8)	4.0 (2.2 - 7.3)
Seropositive RA	31 days to 0.5 years	4.6 (2.6 - 8.2)	5.4 (2.9 - 9.8)
Seronegative/other RA	0.5 to 1 year	1.8 (0.9 - 3.6)	1.5 (0.8 - 3.1)
Seropositive RA	0.5 to-1 year	2.2 (1.1 - 4.3)	2.0 (1.0 - 4.1)
Seronegative/other RA	1 to 5 years	2.4 (1.7 - 3.3)	2.0 (1.5 - 2.8)
Seropositive RA	1 to 5 years	2.4 (1.8 - 3.3)	2.3 (1.7 - 3.2)
Seronegative/other RA	5 to 10 years	2.5 (1.3 - 4.6)	2.3 (1.2 - 4.4)
Seropositive RA	5 to 10 years	3.8 (2.2 - 6.6)	3.6 (2.1 - 6.3)
Low CCI (0)	0 to 30 days	14.9 (4.7 - 47.3)	16.4 (4.5 - 59.1)
Medium CCI (1-2)	0 to 30 days	10.2 (3.6 - 28.6)	10.0 (3.5 - 28.4)
High CCI (3+)	0 to 30 days	3.0 (1.0 - 9.5)	3.0 (0.9 - 9.3)
Low CCI (0)	31 days to 0.5 years	7.1 (3.4 - 14.7)	7.3 (3.5 - 15.4)
Medium CCI (1-2)	31 days to 0.5 years	3.6 (1.8 - 7.1)	3.5 (1.7 - 7.0)
High CCI (3+)	31 days to 0.5 years	2.8 (1.2 - 6.6)	2.7 (1.1 - 6.5)
Low CCI (0)	0.5 to 1 year	2.5 (1.0 - 6.3)	2.5 (1.0 - 6.4)
Medium CCI (1-2)	0.5 to 1 year	2.0 (1.0 - 4.0)	2.0 (1.0 - 4.0)
High CCI (3+)	0.5 to 1 year	1.4 (0.5 - 3.9)	1.4 (0.5 - 3.9)
Low CCI (0)	1 to 5 years	2.9 (2.0 - 4.2)	2.8 (1.9 - 4.0)
Medium CCI (1-2)	1 to 5 years	2.2 (1.5 - 3.2)	2.2 (1.6 - 3.2)
High CCI (3+)	1 to 5 years	1.3 (0.6 - 2.6)	1.3 (0.6 - 2.6)
Low CCI (0)	5 to 10 years	2.3 (1.3 - 4.2)	2.3 (1.3 - 4.1)
Medium CCI (1-2)	5 to 10 years	2.2 (1.1 - 4.5)	2.1 (1.0 - 4.3)
High CCI (3+)	5 to 10 years	6.1 (0.7 - 56.8)	10.7 (0.7 - 161.0)

まとめ

• RA-ILDの患者は、診断時期・性別・年齢で調整したRA without ILD患者と比較して、死亡率が高かった
• RAの発症率が変わらないのに有病率が増えているのは、RA患者の生存率が増えているからだろう
• ACR/EULAR分類基準に変わって早期RAがきちんと診断される可能性が増えたかもしれないが、その変化は今回のDNPR dataには影響しなかった
• 0-30日以内の死亡率がILDあり患者で高いのは、以前に診断されていなかったILDの急性増悪が含まれるからだろう
• 既報では、急性増悪した時点でILDが診断される頻度は高かった
• CCI scoreが低い場合、RA-ILDがあると死亡率のgapが大きくなる
• CCI scoreが高い場合には、併存疾患による死亡がRA-ILDの有無によるgapを小さくすると考えられる
• 今回の研究ではseropositiveかseronegativeであるかで違いは出なかったが、そもそもseropositiveの割合が既報より少なく、これは今後フォロー中に陽性化してくる人たちが含まれていないからかもしれない

・RAの中で、ILDを発症する割合：2.2%

・RA診断1年前後にILDを診断される割合：34%

・ILDがあるとないよりも予後不良。全ての時期において死亡リスクが2-10倍上がる。

・ILD診断されて最初の1ヶ月間が最も死亡リスク上がる（特にILDが診断されるよりも前にRAが診断されている場合）。

・男性だと死亡率上がる