RA患者の長期予後を検討する：COBRA-trial cohortの23年間

Normal mortality of the COBRA early rheumatoid arthritis trial cohort after 23 years of follow-up
Poppelaars PBM, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:586–589. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214618

＜背景&目的＞

• RA患者のmortalityは一般集団より高いと言われている
• しかし、発症早期に疾患活動性をしっかり抑えることが長期的な予後改善に繋がるかはわかっていない
• COBRA-trial cohortを23年間フォローし、オランダの一般集団のSMR (standardised mortality ratio) と比較し、予後不良因子を調べた

＜方法＞

• COBRA trial (The Lancet 1997;350:309–18)
• 多くがDMARD naive（22%が抗マラリア薬で治療歴あり）
• 平均して発症4ヶ月で以下の２群に分けて治療開始
• SSZ(sulfasalazine) mono-therapy; n=79
• SSZ + MTX + PSL漸減 (COBRA); n=76
• 試験期間である56週がすぎたら個々のリウマチ専門医に治療内容はお任せ

（The Lancet 1997;350:309–18 より引用）

• reference groupはgeneral populationからCOBRA trialと性別、年齢を調整した仮想集団を抽出して用意

• SMR: standardised mortality ratio（標準化死亡比）. 2017年における、観察集団の年齢構成を基準となる集団の年齢構成を当てはめて、実際の死亡数と基準母集団の死亡数の比 （Wikipedia参照）
• SMR=(A/B)×100  [A:実際の死亡数、B:計算上の期待（予想）死亡数]
• 死亡リスク因子は、以下の項目の中からstepwise forward and backward Cox regression により調べた
• smoking
• education level
• disease duration defined from start of complaints, from first clinic visit and from diagnosis
• disease activity score (DAS-44 joints)
• functional disability (Health assessment questionnaire)
• rheumatoid factor
• Sharp van der Heijde damage score
• rheumatoid factor (anti-citrullinated protein antibody (ACPA) not available at that time)
• presence of HLA-DR1, 2, 3 or 4
• treatment group
• change in DAS44 at 16 weeks
• change in damage score at 28 and at 56 weeks. 

＜結果＞

• 生存しているRA患者のフォロー期間は平均 23年間 (range 22–24年)（つまり、フォロー中のほとんどの期間は生存していた）
• COBRA群のうち、1人はフォロー漏れ
• RA患者全体では、44人が死亡 (28%, SMR=0.80 [95% CI 0.59 to 1.06])
• COBRA群：75人中、20 人が死亡 (27%, SMR 0.75 [0.47 to 1.14])
• SSZ mono群：79人中、24 人が死亡 (30%, SMR 0.85 [0.56 to 1.25]); p=0.61) 
•  mortalityの差は有意でなかった（p=0.61).
• Figure 1をみると、時系列とともに２群は接近してくる
• 一般集団としてのcontrol群： 55 人 (36%) が死亡
• RA患者の死亡リスク因子は5個（stepwise forward Cox regressionとbackward stepwise Cox regressionで同じ結果だった）
• 28週時点での damage progression
• HAQ scoreが高い
• HLA-DR 2 を有していない
• HLA-DR 3 を有していない
• 症状出現からの期間が長い
• しかし個々にsurvival curveを描いても、罹病期間の項目のみ、Cox regression analysisの結果とは違った（10ヶ月をcut-offとして２群でsurvival curveを描いても差なし）

＜考察＞

• RA患者のmortalityは一般集団と同等だった
• 過去の報告と合わせて解釈と、発症初期に治療をきちんとすることで、mortalityを正常化することができたのかもしれない
• 今回は治療群によるmortalityの差は有意でなかったが、CPBRAがその後のdamage progressionを抑制することを考慮すると、特に予後不良因子を有するRA患者は、初期にT2Tを意識してきちんと治療を強化することが長期的な予後改善に繋がるかもしれない。
• しかしながら今回の規模では、死亡という比較的稀なアウトカムを検証するには不十分な要素もあるだろう