高安動脈炎に対するTCZ：TAKT study

Nakaoka Y, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:348–354.  

背景

• 高安動脈炎は、大動脈とその第一分枝、冠動脈、肺動脈に病変を有する動脈炎である
• 疫学はあまりわかっていない
• アメリカでは 2.6/100万人 であるが、日本ではやや多く 60/100万人 と言われている
• 女性に多く、通常は20歳以上で発症する
• 症状は、血管病変の分布と進行度による
• 全身症状
• 頭頸部症状（めまい、頭痛、失神、顎跛行、頚部痛）
• 上肢の症状
• 高血圧
• 体幹部の痛み

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Circ J 2011;75:474–503. より引用）

• 長期間の炎症は、大動脈・その第一分枝の壁肥厚、線維化、狭窄、血栓形成などの血管障害を引き起こし、臓器障害にもつながりうる
• 炎症細胞（特にTh17, Th1）、サイトカイン（IFNγ, TNFα, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-18）が増加していることが報告されている
• IL-6増加が疾患活動性と関連があると報告されている
• ステロイドが第一選択であるが、長期間の使用による副作用も懸念され、漸減過程で再燃することもしばしばある
• MTX, AZA, MMFなどの免疫抑制剤も併用されるが、ステロイドsparing effectsに関して一定の見解は得られていない
• TNFiは、通常の治療にて再燃 or 難治性の症例に対して使用したretrospective or observational studiesでは、臨床的に有効性を示しているが、質の高い研究はまだ行なわれていない
• TCZは、これまで症例報告や観察研究にて、TNFiを含む治療抵抗性の症例に対して有効性を示している
• 今回（TAKT study）は、高安動脈炎に対してTCZを使用した、最初のランダム化プラセボ二重盲検比較試験である

方法

• 対象
• 12才以上
• the Japanese Guidelines for Management of Vasculitis Syndrome 2008 の高安動脈炎の診断基準を満たす（難病情報センター）

• ステロイドをPSL換算 0.2 mg/kg/day 以上内服しているにも関わらず、直近12週間以内にrelase（再燃、下表の真ん中）した症例

Supplementary Table S1. Definitions of relapse of Takayasu arteritis

Category	Inclusion criteria definition	End of double-blind period/efficacy evaluation definition
1. Systemic symptoms (objective assessment)	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed ·  Fever: body temperature ≥38.0°C ·  Weight loss: weight loss >2 kg in 4 weeks ·  Arthritis: joint symptoms in ≥2 joints (arthralgia, swelling and tenderness in joints)	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed ·  Fever: body temperature ≥38.0°C ·  Weight loss: weight loss >2 kg since the previous measurement ·  Arthritis: joint symptoms in ≥2 joints (arthralgia, swelling and tenderness in joints)
2. Systemic symptoms (subjective assessment)	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following symptoms are observed at grade 2 or higher ·     Malaise ·     Myalgia ·     Headache ·     Dizziness/vertigo	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if there is an increase in the CTCAE grade from baseline for any of the following ·  Malaise ·  Myalgia ·  Headache ·  Dizziness/vertigo
3. Elevated inflammation markers	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed ·     CRP ≥1.0 mg/dL and ESR ≥30 mm/h ·     SAA ≥20 μg/mL and ESR ≥30 mm/h	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed ·  CRP ≥1.0 mg/dL and ESR ≥30 mm/h ·  SAA ≥20 μg/mL and ESR ≥30 mm/h ·  WBC ≥10,000/μL and has increased by a factor of 1.3 since baseline
4. Vascular signs and symptoms	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed ·     Renovascular hypertension o  Normal blood pressure <120/80 mm Hg: has risen to 140/90 mm Hg or higher o  Normal blood pressure ≥120/80 mm Hg: diastolic blood pressure has risen by ≥20 mm Hg ·     New vascular bruits (carotid artery, subclavian artery, renal artery) ·     New loss of pulse (carotid artery, subclavian artery, brachial artery, radial artery, femoral artery, popliteal artery, posterior tibial artery, dorsalis pedis artery) ·     New difference in blood pressure between left and right: new difference in systolic blood pressure between left and right ≥10 mm Hg ·     Tenderness or spontaneous pain in carotid artery: symptoms of CTCAE grade 2 or higher ·     Spontaneous pain in chest region or back region: symptoms of CTCAE grade 2 or higher ·     Onset of aortic valve incompetence (moderate or severe)	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following are observed. If severe aortic valve incompetence accompanied by symptoms of cardiac failure occurs, it should be deemed that relapse of Takayasu arteritis has occurred, even if none of the criteria for categories 1-3 or 5 are met ·  Renovascular hypertension o <120/80 mm Hg at baseline: has risen to ≥140/90 mm Hg o ≥120/80 mm Hg at baseline: diastolic blood pressure has risen by ≥20 mm Hg ·  New vascular bruits (carotid artery, subclavian artery, renal artery) ·  New loss of pulse (carotid artery, subclavian artery, brachial artery, radial artery, femoral artery, popliteal artery, posterior tibial artery, dorsalis pedis artery) ·  New difference in blood pressure between left and right: new difference in systolic blood pressure between left and right of ≥10 mm Hg ·  Tenderness or spontaneous pain in carotid artery: increase in CTCAE grade since baseline ·  Spontaneous pain in chest region or back region: increase in CTCAE grade since baseline ·  Aortic valve incompetence (worsening from ‘no symptoms’ or ‘mild’ to at least ‘moderate’ or worsening from ‘moderate’ to ‘severe’)
5. Ischaemic symptoms	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if any of the following symptoms are observed at grade 2 or higher ·     Abdominal pain ·     Seizure ·     Syncope ·     Intermittent claudication ·     Ischaemic cardiac pain	An assessment of ‘signs of relapse present’ should be made for this category if there is an increase in the CTCAE grade from baseline for any of the following events. If symptoms of grade 2 or higher (grade 3 or higher for myocardial infarction) occur, it should be deemed that Takayasu arteritis has occurred, even if none of the criteria for categories 1-4 are met ·  Abdominal pain ·  Stroke ·  Seizure ·  Syncope ·  Intermittent claudication ·  Ischaemic cardiac pain ·  Myocardial infarction

• デザイン
• 二重盲検、プラセボ比較、多施設研究
• 割付は以下に１：１（ステロイドの用量で層別化：< 0.6 mg/kg/day, ≥ 0.6 - < 0.8mg/kg/day or ≥ 0.8 mg/kg/day）
• TCZ 162mg s.c. weekly
• placebo
• ステロイド
• まずは、再燃した時点での用量から少なくとも2倍以上へ増量
• その後、week 4から1週おきに10%ずつ漸減
• 最小 0.1 mg/kg/day
• primary endpoint
• 上記表の右側のrelapse（再燃）の5項目のうち、2項目以上が該当するまでの期間
• Kaplan-Meier analysis

※relapse

・全身症状（objective）：発熱、体重減少、関節炎

・全身症状（subjective）：倦怠感、筋痛、頭痛、めまい

・炎症反応増加：CRP ≧ 1.0 mg/dl & ESR ≧ 30 mm/h, SAA ≧ 20 ug/ml & ESR ≧ 30 mm/h, WBC ≧ 10000/ul & baselineから1.3倍以上の増加

・血管症状：腎血管性高血圧（baseline < 120/80 mm Hg の場合には ≥140/90 mm Hgへの増加 or baseline ≧ 120/80 mm Hgの場合には拡張期血圧 ≥ 20mm Hgの増加）、新規の血管bruits、新規の脈拍欠損、新規の血圧左右差（≧ 10 mmHg）、頚動脈の圧痛 or 自発痛、自発的な胸痛 or 背部痛、新規の弁膜症

・虚血症状：腹痛、脳梗塞、痙攣、失神、間欠性跛行、狭心症、心筋梗塞

• remissionの定義
• 再燃を示唆する5項目のいずれも該当しない

• 解析
• ITT populationでの解析に加えて、primary analysisの感度を上げるためにper-protocol set (PPS)  での解析も追加

結果

• 36人が参加
• TCZ群：18人
• placebo群：18人
• ITT population
• 上記36人全員を含む
• PPS解析
• TCZ群：16人
• 有害事象のためPSLを早期に減量する必要があった1例、処方ミスによりPSLの用量が多くなってしまった1例を除外
• placebo群：17人
• 重度有害事象のためステロイド用量が変更された1例を除外
• Baseline は、HLA以外は２群間で同等
• HLA-B52陽性
• TCZ群：39%
• placebo群：72%

有効性

• primary endpoint：再燃のHR（figure1, table2）
• ITT population
• 0.41 (95.41% CI 0.15 - 1.10; p=0.0596) 
• 統計学的有意差は出ず
• PPS解析
• 0.34 (95.41% CI 0.11 - 1.00; p=0.0345)

• 再燃が起きた割合
• ITT population
• TCZ群：44.4%
• placebo群：61.1%
• PPS解析
• TCZ群：43.8%
• placebo群：64.7%
• 24週時点でのrelapse-free rate
• ITT population
• TCZ群：50.6%（95% CI 25.4% - 75.8%）
• placebo群：22.9%（95% CI 0.4% - 45.4%）
• PPS解析
• TCZ群：51.7% (95% CI 25.3% - 78.0%) 
• placebo群：16.7% (95% CI 0.0% - 37.5%)  

• 再燃症例における、5項目のうちどの項目が再燃したか（table3）

• Cox regression analysis
• 全5つの項目において、TCZ群がよい傾向

• 探索的研究
• 以下の項目によって、TCZの優位性は変わらず
• 性別
• ステロイド用量
• 罹病期間
• HLA-B52陽性の有無
• DMARDs/免疫抑制剤の使用歴

• 安全性（table4）
• 有害事象が発生した割合
• TCZ群：77.8%
• placebo群：61.1%
• 有害事象の内訳
• 感染症
• TCZ群：50.0%（9/18例）
• placebo群：33.3%（6/18例）
• 消化管
• TCZ群：16.7%（3/18例）
• placebo群：27.8%（5/18例）
• 皮膚粘膜
• TCZ群：33.3%（6/18例）
• placebo群：5.6%（1/18例）
• 投与部位の局所反応、投与時全身反応はなし

まとめ

• TAKT studyは、高安動脈炎に対するサイトカイン標的治療の、最初の二重盲検・ランダム化比較試験
• 高安動脈炎では、validationされた有効性のendpointが存在しないため、有効性の評価が難しい
• Kerr's definitionがケースレポートやコホート研究では使用されていた（下）

• しかしながら、CT, MRI, PET-CTは造影剤の負担などもありrelapseの際に毎回撮影するのは困難である
• そのため、今回の試験では、画像ではなく症状や身体所見に基づいた再燃の定義を使用した
• 今回の試験は、再燃症例を対象にしており、一度ステロイドを少なくとも2倍以上増量して寛解させ、その後、week 4から1週おきに10%ずつ漸減した（最小：0.1 mg/kg/day）
• そのため、baselineのステロイドの用量は、症例によって異なるので、ステロイドの容量によって層別化して解析をした
• primary endpoint に関してはfailしたが（サンプルサイズが少ないというlimitationあり）、今回の結果は、通常の治療にて抵抗性の高安動脈炎に対するTCZの有効性を支持するものだった
• ステロイドによる治療は高安動脈炎に対して有効である
• しかし、有害事象が懸念される
• また、ステロイドは、Th1サイトカインは減らすものの、Th17サイトカインにはあまり影響しない
• IL-6は、Th17産生・TGFβとIL-1β活性化を促進するため、TCZは高安動脈炎に対してステロイドとは異なる機序で有効性を発揮していると推測される
• 既報では、活動性高安動脈炎に対して、TCZ 8mg/kg 4週ごと 投与をしたところ、投与後の血清IL-6は、RAに投与した場合と比較して高値だったため、TCZの血中濃度を高く維持してしっかりとIL-6を抑制する必要がある
• limitation
• サンプルサイズが少なく、有効性の評価として、特に虚血症状や画像評価の信頼性がかける
• DMARDsや免疫抑制剤と併用した場合の有効性・安全性が評価できていない
• ステロイドの漸減は、プロトコールに従って行なったため、臨床医の判断で調整した場合にどうなるかは別の研究で評価する必要がある