RF（リウマチ因子）とAAV（ANCA関連血管炎）の関連：RFとAAV活動性が相関する

Watanabe et al. BMC Immunology (2017) 18:53 

背景

• ANCA関連血管炎（AAV）は壊死性血管炎である
• リウマチ因子（RF）は、IgGのFc領域に対する自己抗体である
• AAVでは 37 - 50%において陽性になる
• しかしながら、AAVにおいてRF陽性であることの意義はまだ知られていない
• 今回はAAVとRFの関連について調べた

方法

• Saitama Medical Center, Jichi Medical University で 2006/1 - 2015/12 の期間にAAVと診断された 81症例をretrospectiveに解析
• これらのうち、47症例はRAを合併しておらず、AAVに対して治療を開始する前にRFを測定されていた
• 診断
• the European Medicines Agency (EMEA) vasculitis classification algorithm に沿ってEGPA, GPA, MPA, 未分類血管炎（UV）に分類
• UVの場合は、MPO- or PR3-ANCA陽性の場合に解析対象とした
• カルテから情報を得た
• 再燃の定義
• 血管炎に関連した症状の新規発症もしくは再燃

結果

• 診断時のcharacteristics（table1）
• 平均 67才
• 女性 64%
• 平均罹病期間 106日間
• type
• EGPA 21%
• GPA 30%
• MPA 34%
• UV 15%
• ANCA
• MPO-ANCA 83%
• PR3-ANCA 6%
• 中央値 BVAS 14
• RF陽性と陰性に分けた
• 以下は有意差なし
• 年齢
• 性別
• AAV-type
• ANCA positivity
• RF陰性において、2/18症例でANCA double positiveがいた
• RF陽性では、ANCA double positiveなし
• RF陽性において、6/29症例でANCA double negativeがいた
• RF陰性では、ANCA double negativeは1/18症例のみ
• 上記はいずれもEGPA
• RF陽性において、2/29例で強皮症を併発
• 1人はセントロメア抗体陽性、もう一方はトポイソメラーぜ抗体陽性
• RF陰性において、1/18例で強皮症を併発
• 強皮症特異抗体は陰性
• CCP抗体は14症例において測定された（10：RF-positive, 4：RF-negative）
• いずれも陰性だった

• BVAS
• RF-positive ＞ RF-negative
• p=0.026
• 関節炎/関節痛、肺線維症
• 有意差なし
• 神経病変
• RF-positive ＞ RF-negative
• p=0.001
• sCr, eGFR
• RF-negative ＜ RF-positive　（RF陰性のほうが腎機能が悪い）
• p<0.05
• 腎病変の存在は有意差なし（しかし、傾向としてはRF陰性のほうが多い）
• CRP, ESR
• RF-positive ＞ RF-negative　
• p<0.05
• sALB
• RF-negative ＜ RF-positive　（RF陰性のほうがALB低い）
• p<0.05
• IgG, IgM
• RF-positive ＞ RF-negative　
• IgG: p<0.05, IgM: p=0.054
• C3, C4
• 有意差なし（傾向としてはRF陽性のほうが高い）

• BVASとIgM-RFの相関
• 有意に相関
• r=0.5, p=0.0004
• AAV-type別に解析しても、それぞれ有意に相関していた
• EGPA 
• r = 0.72, p = 0.019
• GPA
• r = 0.64, p = 0.014
• MPA 
• r = 0.66, p = 0.0059
• IgM-RFとバイオマーカーとの相関
• CRPが最も相関していた
• r=0.41, p=0.004
• ESR, IgM, IgGも有意に相関していた
• MPO-ANCA, PR3-ANCAは相関せず

• 予後とRFの関連
• RF陽性
• 寛解導入におけるPSL用量が多いが、有意差なし
• IVCY併用率が高いが、有意差なし
• 透析、人工呼吸器の使用が多いが、有意差なし
• 3症例死亡した
• 中央値 728日（346-1057日）
• いずれもMPA
• 死因：肺アスペルギルス感染症、腹腔内出血、MPAの活動性
• RF陰性
• 再発が多いが、有意差なし
• RF陽性の7症例において寛解治療後にRFを再検した
• 6/7症例は、IgM-RF titerは低下し、そのうち4症例は正常範囲へ改善した

まとめ

• AAVの疾患活動性とRF titer が有意に相関した
• 透析、人工呼吸器の使用、死亡数などから、RF陽性のほうが予後不良症例が多かった
• しかしながら、再発はRF陰性のほうが多い傾向だった
• これは寛解導入の治療内容に影響されている可能性がある（RF陽性のほうがCYC使用率が高い）
• これまで、RAとAAVの関連を調べられてきた研究は複数あった
• AAVにおけるRF陽性率：37-50%
• AAVにおけるCCP陽性：稀
• Tervaertらは、AAV 133症例において、34症例（26%）でRF陽性となり、そのうち28症例（82%）は移動性関節痛/関節炎を呈したと報告している
• しかしながら、この中でCCP抗体陽性だったのはたったの3症例だった
• そして、この3症例を長期間フォローしても、erosionを認めた症例はいなかった
• Pagnouxらは、5症例のCCP抗体陽性であるP-ANCA陽性AAVにおいて、多関節に滑膜炎を呈したことを報告している
• 関節炎を認めてからAAV発症まで、中央値5ヶ月前
• 4/5症例はACR1987 RA分類基準を満たした
• しかしながら、レントゲンで骨破壊をきたした症例はいなかった
• これらをまとめると、AAV発症早期にRF/CCP抗体陽性の場合に、RAとAAVを鑑別するのは困難であることがわかる
• RFは感染症などでも陽性になりうるが、これらは基本的には一過性で病的ではない
• 感染症で陽性になるRFは低親和性で、複数の微生物に対して反応し、RA発症には至らない
• 低親和性のRFは、微生物とIgGで構成される免疫複合体によって一緒に除去される
• 高齢者で陽性になるRFは、免疫機能の低下が原因と考えられている
• AAVにおいては、今回の研究で7症例でRFを再検したが、6症例は低下していた
• 免疫抑制薬による治療が影響している可能性があるが、AAVにおけるRFも一過性と考えられ、低親和性なのだろう
• 健常人、感染症などで産生される低親和性RFは、CD5陽性B cells（=B1a-B cells ）によって産生される
• このRFは、IgG Fc portionのみではなく、bacterial lipopolysaccharidesやEpstein-Barrウイルスなど、多くの抗原に結合することができる
• しかしながら、RAで見られる高親和性RFは、B2-B cellsによって産生される
• この産生には、抗原提示細胞とT細胞によるco-stimulationが必要である
• AAVにおけるRF陽性が、病態にどの様に関与しているかは不明な点が多いが、B1a-B cellsが、AAVに関連する感染症やANCAなどの要因によって活性化されているのかもしれない
• monocyteの活性化は、好中球と同様に、AAVの病態に関与していると考えられている
• ANCAと抗原を含む免疫複合体が、monocyteや好中球のFcγ受容体に結合し、炎症を惹起する
• 既報では、monocyteの活性化とGPA活動性は相関していた
• IL-6などの炎症性サイトカインが GPA患者の活性化monocyteから産生される
• GPAにおいて、IL-6とBVASが相関しているという報告もある
• 今回の研究では、IgM-RFがBVASとCRPに相関していた
• GM-CSFにより誘導されるCD14陽性monocyteは、B細胞によるIgM-RF産生を促進することが知られている
• すなわち、IgM-RF、ANCAを含む免疫複合体が、monocyte/macrophage lineage cellsからのIL-6などの炎症性サイトカインの産生を刺激し、疾患活動性を増強させることが考えられる
• limitation
• サンプルサイスが少ない
• EGPAは10例のみ