SScにおいてFibrosing Myopathyを有する場合は予後不良かもしれない

Arthritis Care & Research
Vol. 69, No. 11, November 2017, pp 1764–1770 

Association of Fibrosing Myopathy in Systemic Sclerosis and Higher Mortality
JULIE J. PAIK,1 FREDRICK M. WIGLEY,1 AMI A. SHAH,1 ANDREA M. CORSE,1 LIVIA CASCIOLA-ROSEN,1 LAURA K. HUMMERS,1 AND ANDREW L. MAMMEN2 

背景

• SScにおけるミオパチーは、ADLが低下することによって、予後不良へつながる
• 有病率は、SSc全体のうち25%
• 実際に筋力低下をきたすのは5-96%と報告によって異なるが、これは筋力低下のetiologyが多様であることと標準的な分類基準が存在しないためである
• SSc患者において筋生検を施行した42症例の報告では、炎症、壊死、急性神経原性筋萎縮が特徴的だった
• また、一部の患者では筋の線維化を認めた
• 今回は、上記のような筋の線維化を認めるSSc患者の特徴を、炎症性 and/or 壊死性筋病変を有する場合と比較することを目的とした

方法

• 1990-2014年にthe Johns Hopkins Scleroderma Center Database に登録されたコホートを利用
• 対象
• 専門家によって筋力低下と定義されるミオパチーが存在する
• 筋力低下の評価方法
• the Medsger muscle severity score（5段階）を利用
• 0：full motor strength
• 1：strength of 4/5
• 2：strength of 3/5
• 3：strength of 2/5
• 4：strength that requires ambulation aids（歩行器） 

• 筋生検を施行している
• 筋生検の検体の評価
• 以下の項目について検討
• necrotic fibers
• inflammation
• perifasicular atrophy
• fibrosis
• angular atrophic esterase-positive fibers (a histopathologic feature of acute neurogenic atrophy)
• fiber type grouping (a feature of chronic denervation with re-innervation)
• 上記によって、the European Neuro Muscular Centre (ENMC) histopathologic criteria で使用されている以下の4つに分類

• polymyositis
• dermatomyositis
• necrotizing myopathy
• nonspecific myositis 
• 以下の所見であった場合には"その他"として解析から除外
• numerous cyclooxygenase-negative fibers (indicating mitochondrial dysfunction)
• only neurogenic features
• nonspecific myofiber atrophy in isolation

結果

• 上記コホートの2830人のうち、1711人が筋力について評価していた
• そのうち、405人（23.7%）がthe Medsger muscle severity score≧1の筋力低下あり
• さらにそのうち、65人（16%）が筋生検を施行しており、47人が結果を参照できた
• fibrosing myopathy：8人（17%）
• inflammatory myopathy：29人（62%）
• nonspecific myositis：15人
• necrosis：9人
• polymiositis：2人
• dermatomyositis：3人
• 10人（21%）はothersのため解析から除外
• neuropathic features：3人
• type2 fiber atrophyやmitochondrial dysfunctionが明らかなnonspecific myopathic featuresのみ：7人
• fibrosing myopathy 症例におけるfibrosis（figure1）
• A：HE染色。筋周膜と筋内膜に線維化を認める。炎症性細胞の浸潤や壊死はない。
• B：ゴモリトリクローム染色（筋線維を赤色に、コラーゲンを鮮青色に染色）。筋周膜と筋内膜に線維化を認める。

※筋の構造について（http://www.i-l-fitness-jp.com/comment/ki-endomysium.htmlより引用）

• clinical characteristics（table1）
• fibrosisのみ vs. inflammation and/or necrosis
• fibrosing myopthyの症例では、以下の傾向を認めた（統計学的有意差なしの項目も含む）
• 発症年齢（Raynaud以外の症状で定義）が若い
• dcSScが多い
• アフリカ系 or アメリカ系が多い
• FVCが低い
• 筋力低下が重度
• CK値が低い
• 筋電図において、irritable myopathy が少ない
• MRI：浮腫性変化・脂肪組織浸潤が少ない
• Scl-70抗体、U3-RNP抗体陽性が多い
• 死亡率が高い（8例のうち5例が死亡）
• 死因は心病変が多かった（3/5症例）
• 1例：心筋の線維化あり（炎症細胞浸潤なし）
• 2例：心不全で死亡
• 1例：多臓器不全で死亡
• 1例：腸閉塞・腸穿孔で死亡
• 筋生検の際にトロポニンIを測定された症例で、fibrosis群では5/6例（83.3%）でトロポニン増加を認めたが、inflammation群では5/17例（29.4%）のみだった

• fibrosis群は発症から死亡までが短い（figure2）

• 免疫沈降法で血清を調べた
• fibrosis群（7例）
• バンドなし：4例
• 未知の特異的なバンドあり：2例
• inflammation群では81%がバンド陽性だったのに対し、fibrosis群ではバンド陽性は43%のみ
• fibrosis群において筋特異的な自己抗体は認めなかった

Supplentary Figure 1.  Immunoprecipitation profiles of sera from fibrosing myopathy patients compared to inflammatory myopathy patients.  Immunoprecipitations were performed using radiolabeled HeLa lysates and sera from fibrosing myopathy patients (lanes 2-8) or inflammatory myopathy patients (lanes 9-15 & 17-30).  The immunoprecipitations were electrophoresed on 10% SDS-polyacrylamide gels and the bands were visualized by autoradiography.  An anti-PMScL reference serum was included in each set (lanes 1 & 16).  Migration of molecular weight standards are indicated on the left of each set.  Intervening irrelevant lanes have been spliced out between lanes 1 & 2, and between 16 & 17.

考察

• 今回の研究では、筋の線維化が炎症後の変化なのかprimaryの変化なのかは明らかにできなかったが、症状発症から筋生検までの期間が短いこと、炎症性の筋組織を認めた群と生検時期が同等だったことから、線維化はprimaryの変化と考えても矛盾しない
• CK値がそこまで上がっていなくても、筋電図での変化に乏しくても、SScにおいて筋症状のある症例では筋生検をおこなうことで、筋力低下の原因を特定でき、治療方法の決定に影響を及ぼすかもしれない
• 筋組織において線維化が優位な症例に対する適切な治療法はまだ不明であるが、急激な進行を防ぐために積極的な治療を検討してもいいかもしれない
• 今回の研究では、ステロイド、MMF、MTXなどのような免疫抑制剤には反応しなかった
• 発症後にすぐに筋生検をおこないMMFとIVIgを投与した2症例では、両者とも筋力、CK、皮膚病変の改善を認めたが、これが免疫調節効果なのか開始したタイミングのおかげなのかがわからない
• 炎症が優位な症例では、高用量ステロイドなどの免疫抑制剤に比較的反応した
• Table1に示すとおり、線維化が優位な症例では、有意に高用量ステロイドの使用率が低かったが、これは腎クリーゼのリスクが高いと考えられ高用量ステロイドが避けられた可能性もある
• fibrosis群では、炎症が有意な群と比較して、心筋病変が多かった
• こういった症例ではトロポニン、心臓MRI、心電図などで心病変の早期発見が望まれる
• fibrosis群では、Scl-70抗体とU3-RNP抗体陽性が多かった
• U3-RNP抗体陽性がSScにおけるミオパチーと関連していることはすでに報告されていたが、scl-70抗体は今回は初めて
• limitation
• selection bias除外できていない
• fibrosis群の死亡率に関してはサンプルサイズが少なかったので、もっと大規模な集団で前向きに検討する必要がある
• 横断的研究なので、筋生検でのfibrosisが筋力低下の原因か断定できない