SLEにおいて、low disease activity status（LDAS）を達成することのoutcomeへの影響について

Ugarte-Gil MF, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:2071–2074.  

背景

• treat-to-target strategy（T2T）が、多くの慢性疾患の患者のoutcomeを改善させることがわかってきた
• これは、SLEにおいても提唱されてきたが、T2Tを達成した場合に期待されるoutcomeに関してはわかっていなかった
• 国際的なタスクフォースによれば、remissionは、physician's global assessment（PGA）を含むvalidated indexを使用すべきと提唱された
• さらに、remissionは、off-therapy（抗マラリア薬のみ）とon-therapy（PSL ≦ 5 mg/day, 維持量の免疫抑制剤 or 生物学的製剤）に分けるべきである
• 上記のremissionを達成することは難しいため、代替としてlow disease activity status（LDAS）がそれぞれの団体で提唱された。その定義は、以下の通りである。
• Asian Pacific Lupus Consortium（APLC）
• SLEDAI-2K ≦ 4
• 主要臓器の活動性病変なし
• 疾患活動性を示唆する新しい所見なし
• PGA ≦ 1
• PSL ≦ 7.5mg/day and 維持量の免疫抑制剤
• Lupus Clinical Trials Consortium（LCTC）
• SLEDAI ≦ 4
• PGA < 1
• PSL ≦ 7.5mg/day and 維持量の免疫抑制剤
• Toronto Cohort 
• SLEDAI < 3 であり、下記のうち1つのみ有する
• 皮疹
• 脱毛
• 粘膜潰瘍
• 胸膜炎
• 心膜炎
• 発熱
• 血小板減少
• 白血球減少
• しかしながら、これらを目標にSLEの治療を行うことでoutcomeへの影響がどうなるかは検証されていなかったため、remissionとLDASがそれぞれSLEへのoutcome、臓器障害、死亡率にどう影響するのか調べた

方法

• Grupo Latino Americano De Estudio de Lupus (GLADEL）
• 1997年より、ラテンアメリカ9カ国の34施設で開始された観察コホート
• 疾患活動性はSLEDAIで評価し、以下に分類
• remission off-therapy
• SLEDAI=0
• PSL、免疫抑制剤使用なし
• remission on-therapy
• SLEDAI=0
• PSL ≦ 5 mg/day ± 維持量の免疫抑制剤
• LDAS
• SLEDAI ≦ 4
• PSL ≦ 7.5 mg/day ± 維持量の免疫抑制剤
• 適切にコントロールできていない状態
• SLEDAI > 4 and/or PSL > 7.5 mg/day ± 寛解導入量の免疫抑制剤
• 抗マラリア薬はどの群でも使用可
• SLICCは年1回評価
• outcome
• 死亡率（原因に関わらず）
• 新規damage（SDIが1点以上増加）
• 重度の新規damage（SDIが3点以上増加）

結果

• 1350症例を解析
• baseline characteristics（table1）

• 全体におけるoutcomeの割合
• 新規damageが出現（SDIが1点以上増加）：44.7%
• 重度の新規damage（SDIが3点以上増加）：13.1%
• 死亡（原因に関わらず）：5.8%

• 1350症例の中のそれぞれの症例における、最終（last）・最良（best）、それぞれのstatusの分布（table2）

• remissionとLDASがoutcomeに与える影響について（table3、年齢・性別・人種・社会経済status・医療保険・コホートに組み込まれた時期・最初のSDIによって調整した多変量解析=adjusted、hazard ratioで評価）
• remission
• 新規damageが出現（SDIが1点以上増加）
• HR 0.60（95% CI 0.43 to 0.85; p=0.0042）
• 重度の新規damage（SDIが3点以上増加）：13.1%
• HR 0.32（95% CI 0.15 to 0.68; p=0.0033) 
• LDAS
• 新規damageが出現（SDIが1点以上増加）
• HR 0.66（95% CI 0.48 to 0.93; p=0.0158) 
• 重度の新規damage、死亡率低下は有意でなかった
• remission, LDASともに、ステロイドの関係しない新規damage、重度の新規damageに関しては、有意に低下させた

まとめ

• remission
• 新規damage（SDIが1点以上増加）、重度の新規damage（SDIが3点以上増加）ともに有意にリスクを低下させた
• これは既報と同様の結果だった
• LDAS
• 新規damage（SDIが1点以上増加）を有意にリスクを低下させた
• Toronto Cohortでは、LDASを達成した症例を2年間観察すると、remissionを達成した場合と再燃、積算の臓器障害、死亡率、免疫抑制剤必要性に関して同様のprognosisだった
• 死亡率に関しては、remission, LDASともに有意に低下させることはできなかった
• 今回のコホートでは、平均フォローアップ期間が2.4年と短く（table1）、それに伴いeventそのものが少なかったのも影響しているだろう

• remission off-therapyを達成した症例は、the GRADEL cohortにおいては3.7%のみだった
• 他のコホートにおける既報の結果（全てoff-therapy）
• Toronto Cohort
• 5年間以上remissionを維持：1.7%
• 1年間以上remissionを維持：10.2%
• Italian Cohort
• 5年間以上remissionを維持：7.1%
• Netherland's cohort
• 5年間以上remissionを維持：12.8%
• Spaniard cohort
• 1年間以上remissionを維持：24%
• PGAを含めた定義を使用しているLupus Clinical Trials Consortium（LCTC）
• 1年間以上remissionを維持：5.4%

• remission on-therapyを達成した症例は、the GRADEL cohortにおいては16.8%だった
• 他のコホートにおける既報の結果（on-therapy）
• Toronto Cohort
• 1年間以上remissionを維持：7.6%
• LDASを達成した症例は、the GRADEL cohortにおいては14.4%だった
• LCTCでも14.9%で、同等だった
• しかしながら、Asian Pacific Lupus Consortium（APLC）では88.5%だった
• APLCの定義を用いると、Netherland's cohortでLDASを達成したのは76.0%
• remission on-therapyの用量で使用しているステロイドそのものが新規damageに関連していることもわかる
• limitation
• 観察期間が短い
• 今回のコホートでは PGAが評価できていない
• しかしながら、ベリルマブ試験で使用されたSLE Response indexでは、治療反応性を評価する項目のなかでSLEDAIが最も影響が大きかった