JAK阻害薬：review

JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases

Daniella M. Schwartzaniella M. Schwartz, Yuka Kanno, Alejandro Villarino, Michael Ward, Massimo Gadina and John J. O’Shea

NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY　ADVANCE ONLINE PUBLICATION

はじめに

• 多くのサイトカインがアレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の病態に関与していることがわかり、サイトカインやその受容体を標的にしたモノクローナル抗体やrecombinant蛋白製剤が多くの成功をおさめてきた
• これらの治療が、RA、IBD、乾癬などの疾患の予後を大きく改善させた
• しかしながら、関節リウマチでも、多くの患者これらの治療によって完全によくならず、治療を中断した場合に長期間寛解を維持できるのは比較的少ない
• そして、強皮症のような線維化や組織破壊を伴う疾患はまだ予後が改善したとは言えない
• それゆえ、さらなる新規治療の開発が今でも望まれている
• 細胞外のサイトカインを標的にした治療で寛解を達成できない場合には、細胞内の異なるサイトカインを標的にするのが次の選択肢である
• しかしながら、サイトカインの複雑な分子動態を考慮すると、これは非常に困難であることが考えられる
• The Janus kinase (JAK) family は、受容体関連チロシンキナーゼであり、type1・type2サイトカイン受容体の下流のシグナルに必要不可欠なものである
• 今回のレビューでは、サイトカインシグナルにおけるJAKの役割と、これを標的にした治療と今後の展望について述べていく。

The rational for taegeting JAKs

• サイトカインという言葉は、特定の受容体スーパーファミリーに結合する、構造的に無関係な多くの蛋白を含んでいる
• 受容体スーパーファミリー
• TNFα受容体ファミリー
• IL-1受容体ファミリー
• IL-17受容体ファミリー
• TGF受容体ファミリー
• チロシンキナーゼ受容体スーパーファミリー
• G蛋白結合受容体スーパーファミリー
• type1・type2サイトカイン受容体スーパーファミリー
• 異なるファミリーはそれぞれ異なるシグナル伝達に関わる
• type1・type2サイトカイン受容体スーパーファミリー
• IL、IFN、colony ­ stimulating factors (CSFs)、ホルモンなど50種類以上のサイトカインが結合する受容体のファミリーである
• JAK1, JAK2, JAK3, TYK2を介して異なる細胞内シグナル経路を共有する
• JAK1, JAK2, JAK3, TYK2は、type1・type2サイトカイン受容体の細胞内ドメインに直接結合し、他のサイトカイン受容体には結合しない（figure1）

Figure1

Signalling by type I and type II cytokine receptors.

a

• Type I・ type IIサイトカイン受容体はJAKs関連サブユニットから構成されている
• Type I・ type IIサイトカイン受容体は酵素活性を有さない代わりに、JAKに細胞内シグナル伝達を依存している。
• JAK蛋白は4つの共通したコンポーネントを有している
• the kinase domain
• the pseudokinase domain
• the four-point-one protein, ezrin, radixin, moesin (FERM) domain 
•  the Src homology 2 (SH2) - like domain 
• JAK-STAT経路は、細胞外のサイトカインが受容体に結合することから始まる（step1）
• 結合することで受容体が活性化し、JAKが寄ってきてくる（step2）
• ATPのリンが、チロシン残基（受容体やJAKそのもの）へ移動しリン酸化される。これによって、キナーゼのチロシンがリン酸化し、酵素活性を有するようになる。（step3）
• 受容体のチロシンリン酸化が、STATsを含むシグナル分子（SH2 domain, a linker domain, a DNA-binding domain (DBD) 、a coiled-coil domainで構成される）が結合するための部位を作る（step4）
• STATは、JAKからリン酸化チロシン残基を受け取り、STATが2量体化し、核内へ移行して、DNAへ結合し、標的遺伝子を発現させる（step5, 6）
• リン酸化していないSTAT2量体は、抑制機能を有しているが、あまりわかっていない

b

• モノクローナル抗体は、Type I・ type IIサイトカインとその受容体を阻害することができる（step1）
• 一方で、JAK阻害薬は、キナーゼ活性化を阻害することでサイトカインシグナルを阻害し、JAKがSTATや他の基質をリン酸化するのを抑制する（step2）
• JAKは多くの異なるサイトカインにおいて重要な役割を担っているため、JAK阻害薬は、生物学的製剤と異なり、多くのサイトカインを阻害し、生物学的製剤に治療抵抗性の患者にも有効である。
• 新世代のJAK阻害薬（下：化学構造式）は、JAKをより選択的に阻害するので、サイトカイン阻害の幅が狭い。

• JAK依存性サイトカインは、免疫に関わっているものが多い
• IL-6
• 多くの炎症性疾患に関与し、CRPやアミロイドAの産生を惹起する
• IL-12, IL23
• 炎症性腸疾患や乾癬への関与が強い
• IL-4, IL-5, IL-13
• アレルギー疾患で産生が増加しており、喘息やアトピー性皮膚炎に対するJAK阻害薬の有効性が検討されている
• そのほかには、IFNs,、IL-15, IL-21, GM-CSF、G-CSFなど
• JAKの多型やSTATの活性化が自己免疫疾患発症、loss ­ of ­ functionが免疫不全発症を起こすことが報告されている
• IL-2受容体シグナルの90％以上はJAKに依存していることがわかる
• JAK-STATの阻害によって、自己免疫疾患の新規治療に繋がるが、血球減少や感染症などの有害事象も起こりうる

Feasibility of targeting JAKs

• Figure1で説明したようなシンプルな経路は、Type I・ type II受容体に結合するサイトカインでは重要であるが、TNFα、IL-1、IL-17などはこの経路を利用しない
• 2000年代初頭に、チロシンキナーゼ阻害薬であるimatinibが慢性骨髄性白血病の治療において有効だとわかり、キナーゼを標的にした治療は実現可能で、多くの疾患予後を改善させると期待された
• 腫瘍領域ではこの流れが早く、現在、31種類のキナーゼ阻害薬がFDAに承認されている
• そのため、最初のJAK阻害薬は、自己免疫疾患に対してでなく、悪性腫瘍の治療の目的で開発されたのは驚くことではない
• JAK2のV617F mutationが、造血器悪性腫瘍（骨髄線維症、PCV、本態性血小板血症など）に強く関与していることがわかっている
• V617F mutationを含むJAK2の異常によって、下流であるEPO、GM-CSF、TPO受容体が活性化する
• 実際に、多くの腫瘍において、JAK-STAT経路が活性化しているのがわかっており、造血器・固形臓器に対する多くの臨床試験が開始されており、キナーゼ阻害薬の併用療法も行われている
• リウマチ膠原病領域では、悪性腫瘍よりも長期に使用することが多く、悪性腫瘍のような致死的な疾患に対して使用する場合よりも、より有害事象に注意する必要がある

Inflammatory arthritis

• rheumatoid arthritis
• トファシチニブ（ゼルヤンツ®︎）
• 最初のJAK阻害薬であり、JAK3, JAK1, 少しJAK2を阻害する。
• 6つのphase3 trial、計約6000人を対象にしてRAに対して行われ、観察期間は8年間程度である
• これらの試験の結果では、発症早期と発症後時間が経過した場合のいずれにおいても、MTXとの併用療法でも単剤でも、treatment naiveでも既存治療抵抗性でも、有効性があることが示された
• MTXより優れており、TNFα阻害薬（ADA）と比較して非劣勢で、TNFα阻害薬・TCZ・ABT failureでも有効だった

• バリシチニブ（オルミエント®︎）
• JAK1, JAK2を阻害
• 腎代謝（CYP450で代謝されない）
• RAに対して複数のphase3で有用性が示されている
• csDMARDs治療抵抗性、生物学的製剤（TNFα阻害薬・TCZ・ABT）抵抗性でも有効性あり、treatment naive症例ではMTXより優れていた。MTX抵抗性のRAでは、ADAよりも優れていた。

• Peficitinib
• 新規JAK阻害薬
• 単剤 or MTX併用のphase2 trialでは、これまで非選択的JAK阻害薬と同等で、安全性に関しては貧血がなかったという利点あり

• 他の関節炎
• RAほど有効性を示してはおらず、RAほどサイトカインの役割が理解されていない
• 乾癬性関節炎
• トファシチニブが滑膜細胞が産生する炎症性サイトカインを減らしたという報告あり
• TNFα阻害薬（ADA）と比較してトファシチニブが優れている傾向がphase3では示されていたが、優越性を示すにはサンプルサイズが足りなかった

• 強直性脊椎炎
• トファシチニブの有効性が既報で示されているが、この領域では、TNFα阻害薬、ウステキヌマブ、セクキヌマブのみしか承認されていないため、トファシチニブが期待されている
• 若年性特発性関節炎
• トファシチニブが有効との既報あり

Inflammatory bowel disease

• 潰瘍性大腸炎とクローン病が含まれる
• この2疾患は、病理組織は異なるが、overlapする部分もある
• TNFα阻害薬、ウステキヌマブ、vedolizumab（α4β7 integrin阻害薬) の有効性が報告されているが、現在の治療法のみでは多くの患者が寛解に至らない
• 潰瘍性大腸炎
• 中等症以上の潰瘍性大腸炎に対する、トファシチニブ 10mg 1日2回投与のphase3 trialでは、寛解達成率 16-18%、粘膜治癒 28-31%だった
• 他のphase3 trialでは、トファシチニブ 10mg 1日2回投与 or 5mg 1日2回投与が、寛解維持治療において1年間有効だった
• クローン病
• 2017年のデータでは、寛解導入・寛解維持において、placeboと比較してわずかな効果しか認めていない
• 潰瘍性大腸炎とクローン病で、有効性が異なる理由は不明だが、両疾患のメカニズムの違い（JAKの関与含む）が関係しているものと思われる
• IL-6が炎症性腸疾患において増加していることは知られている
• しかしながら、JAK依存性サイトカインであるIL-9は、潰瘍性大腸炎の病態に関与しているものの、クローン病では関与していないといわれている
• また、JAK依存性サイトカインであるIL-10は、消化管における抗炎症効果を有するが、これをJAK阻害薬で抑制することが有害なのかもしれない
• 腸管バリア機能の破綻、腸内細菌叢の変化も炎症性腸疾患における重要な病態であるが、Type I・ type IIサイトカインであるIL-9, IL-22はこれらを維持するのに必要であり、JAK阻害薬が悪影響を及ぼしている可能性も考えられている
• IL-17もまた、腸管のバリア機能に関与しており、JAKを利用しないものの、JAK依存性サイトカインであるIL-6やIL-23によって制御されている
• IL-17A阻害薬が炎症性腸疾患の増悪を引き起こしたことも報告されているが、これはおそらく粘膜防御機能が低下したからだろう

Dermatologic conditions

• 乾癬
• 皮膚の自己免疫疾患
• TNF, IL-17, IL-12, IL-23が関与している（IL-23は独立して関与している）
• トファシチニブ
• trialでは、 5mg or 10mg １日2回で有効性を示している
• トファシチニブが、ケラチノサイトのSTATリン酸化とケラチノサイトからの病的なサイトカイン産生の両者を阻害する
• しかしながら、TNFα阻害薬であるETNと比較して、非劣勢を示したのはトファシチニブ 10mg １日2回投与のみだった
• バリシチニブ
• 中等症以上の乾癬に対して、phase2でPASI75を50%以上達成した
• TNFα阻害薬との比較試験はない
• Peficitinib
• phase2 trialで有効性が示されたが、phase3はまだ行われていない
• 有害事象を懸念するならば局所治療がいいだろう
• トファシチニブとruxolitinibの外用薬が開発されており、乾癬に対してphase2が行われ、8週間時点で有効性を示したが一時的であり、12週間時点でのendpointは達成できなかった

• 脱毛症
• 毛包の炎症
• JAK1, JAK2を利用するIFNγが亢進している
• トファシチニブ、バリシチニブ、ruxolitinibが有効だったが、治療中断すると再発した
• アトピー性皮膚炎
• IL-4, IL-5, IL13が関与している
• oclacitinibが、FDAに承認されている
• 強い掻痒感が特徴であるが、JAK依存性サイトカインであるIL-6やIL-31がこれに関わっており、おそらくJAK2阻害薬が有効である
• バリシチニブが試験中
• 生命予後には問題ないこの疾患では、安全性が非常に重要であり、有効であるならば外用薬が望ましい
• トファシチニブ軟膏が、4週間の治療によってEczema Area and Severity Index (EASI) scores が80%改善した
• その他の皮膚疾患
• 尋常性白斑
• トファシチニブの有効性が報告されており、ruxolitinib外用の試験が進行中
• 掌蹠膿疱症
• トファシチニブの有効性が報告されている
• 特発性多型紅斑
• TRPS1 mutationとJAK-STAT活性化が関連しており、トファシチニブの有効性が報告されている
• mycosis fungoides、GVHDにも有用性が期待される

Other autoimmune diseases

• 移植後拒絶反応
• トファシチニブが使用された
• 特にBKウイルス血症、腎症、post-transplant lymphoproliferative disease(PTLD)のような集団の場合に、移植後は使用用量が多く（10-15mg １日2回）他の免疫抑制剤を併用していることもあるので、過剰な免疫抑制を引き起こす可能性が高い
• 自己炎症性疾患（特にIFN signature or IFNシグナル遺伝子活性化しているもの）に対して、バリシチニブが使用されている。BKウイルス血症のリスクが報告されている。
• SLE、皮膚筋炎、Sjogren症候群など、IFN signatureである他の自己免疫疾患にも使用されている
• SLEに関しては、トファシチニブのphase1、バリシチニブのphase2の患者リクルートを行なっているところである
• 皮膚筋炎に関しては、いくつかJAK阻害薬が有効だった症例報告があり、臨床試験が計画されているがリクルートはまだ始まっていない
• ドライアイに対して、トファシチニブ外用が試されたが、placeboに対してわずかに改善の傾向を示したのみで有意差はなかった
• 二次性好酸球増多症（HES）
• JAK依存性サイトカイン（IL-4, IL-5, IL-13）が増加している
• IL-5阻害薬であるmepolizumabが、HESや喘息などの好酸球関連疾患に有効である報告もあるが、反応しない集団もあり、多様なサイトカインを抑制するJAK阻害薬が期待されている
• 先行研究ではJAK阻害薬がHESに対して有効性を示しており、同じサイトカインが関連する好酸球性副鼻腔炎や喘息などにも有用性が期待される
• 血管炎
• トファシチニブの有用性の報告あり
• GVHD
• 動物モデルでトファシチニブ有用性の報告あり
• 多発性硬化症
• IFNβが治療薬として承認されているが、JAK阻害薬による病態に関わっているサイトカインの抑制が期待されている

The downside of JAK inhibition

• 感染症
• 多くは問題なく継続可能
• 重症感染症のリスクは生物学的製剤と同等
• トファシチニブ、バリシチニブ、peficitinibは、帯状疱疹やPMLを含む重症ウイルス感染症のリスク増加と関連
• 腎移植後にMMF、CyAとトファシチニブを併用したらBK腎症になった報告あり
• IFNシグナル阻害とNK細胞除去がウイルス感染症リスク増加の原因と考えられている
• JAK3依存性サイトカインが、NK細胞の機能と産生を制御している。トファシチニブ用量依存性に一時的にNK細胞が減少することが知られている
• 形質芽細胞もまたウイルス感染からの防御に重要だが、トファシチニブは形質芽細胞にも影響する
• インフルエンザワクチンには影響しないが、特にMTXと併用している場合に肺炎球菌ワクチンへの反応性が低下することが報告されており、一時的に中止しても改善しない
• そのため、生物学的製剤と同様に、開始前にこれらのワクチンを接種しておくことが望ましい
• 血球減少
• EPOなどの造血因子は、JAK2シグナルを利用している
• 多くは問題なく継続可能
• 用量依存性に認める
• トファシチニブでは、貧血と白血球減少を認める
• バリシチニブでは、白血球減少はあるが、貧血にならず、むしろ炎症性貧血が改善してHbが増加する。JAK2阻害薬が本態性血小板血症に承認されているため血小板低下が予想されたが、むしろ軽度の血小板増加もあり、原因はわかっていない（トファシチニブにはなし）。
• 脂質、心血管障害（CVD）
• Type I IFNは血管内皮細胞の機能障害を起こす
• IL-6はインスリン抵抗性と血中脂質の末梢組織への再分布を起こす（血中脂質は低下するが血管への沈着が増加するためCVDリスクは増加する）
• アクテムラでは血中脂質が増加するがCVDリスクは増加させない
• 非選択的JAK阻害薬では、血清LDLとHDLを増加させるが、LDL/HDL比は変わらず、CVDリスクもアクテムラと同様に増加させない
• トファシチニブは、血管の硬度を低下させる
• 正確なデータにはphase4の長期観察が必要である
• 消化管穿孔
• アクテムラでは、他の生物学的製剤と比較して、下部消化管穿孔のリスク増加が報告されている
• 病態はわかっていないが、腸管の免疫バリアにIL-22, IL-10, IL-9などのサイトカインが関与していることが考えられている
• RAに対するトファシチニブの臨床試験では数例報告されているものの、後期臨床試験では有意に増加することはなく、バリシチニブのphase3 trialでも増えなかった
• 悪性腫瘍
• 免疫を抑制することで、T細胞とNK細胞によるサーベイランスが低下すること、IFNによる抗腫瘍効果が低下することが考えられている
• 実際に、トファシチニブを投与された腎移植後の患者では、transplant lymphoproliferative disorder のリスクが増加した
• RAに対する臨床試験では、造血器悪性腫瘍や固形臓器悪性腫瘍のリスク増加は報告されていない。長期的な観察が必要である。
• その他
• Cr増加
• 中断すると改善する
• 肝酵素増加
• MTX併用しているとリスクがさらに増加する
• 程度によって減量、中止する
• 精巣のLeydig細胞過形成・腺腫
• トファシチニブを長期間使用したマウスモデルで、長期間のJAK2阻害により下流にあるプロラクチンが低下し引き起こされたと考えられている。ヒトではLeydig細胞はプロラクチン依存性ではないので、問題ないだろう。

次世代JAK阻害薬

• 安全性を改善し、有効性が同等である選択的JAK阻害薬が期待される

• JAK1選択的阻害薬
• Filigotinib
• RAに対するFilgotinib（JAK1選択的阻害剤）の有効性：DARWIN1
• RAに対するFilgotinib（JAK1選択的阻害剤）の有効性：DARWIN2
• JAK2阻害しないため貧血は起こさなかったが、G-CSFやIL-11阻害によって好中球は減少した
• 他のlaboratory有害事象はトファシチニブと同等
• クローン病への有効性も報告されており、潰瘍性大腸炎とクローン病を対象としたphase3が進行中
• Upadacitinib
• BALANCE1試験で、MTXとTNFα阻害薬に抵抗性のRAに対する有用性が示された
• その他は上記表を参照

Future directions

• SLEや炎症性腸疾患など、RAほど治療選択肢がない疾患で、JAK阻害薬が有効なのか検討していく。IL-13が関与する線維性疾患にも有効かもしれない。
• JAK阻害薬間での有効性・有害事象の違いについてデータを蓄積していく
• 寛解導入と維持治療中の使用方法の違いについて検討する
• 臓器病変が眼や皮膚など限局している場合に、外用などの局所治療が有効か検討する
• JAK阻害薬単剤治療と多剤との併用治療におけるリスクベネフィットを明らかにする
• 生物学的製剤では半減期が長く維持治療としての役割もあるが、JAK阻害薬は半減期が短く、ステロイドのように活動性をすぐに低下させる効果も期待できるかもしれない