免疫チェックポイント阻害薬による筋骨格系関連irAEのsystematic review

Arthritis Care & Research
Vol. 69, No. 11, November 2017, pp 1751–1763 

Rheumatic and Musculoskeletal Immune-Related Adverse Events Due to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review of the Literature 
LAURA C. CAPPELLI, ANNA KRISTINA GUTIERREZ, CLIFTON O. BINGHAM III, AND AMI A. SHAH

本文中の図やグラフは元論文より引用しております。

背景

• 悪性腫瘍と自己免疫疾患の関連は、1900年代から乳がんや消化器系悪性腫瘍と筋炎の関連に関して、また、RNAポリメラーゼⅢ抗体陽性の強皮症では悪性腫瘍のリスクが増加するなど、すでに指摘されていた
• 病態としては、交差反応が関与していると考えられている
• 筋炎に関しては、anti–transcription intermediary factor 1γ（TIF1γ）抗体や、nuclear matrix protein-2 (NXP-2) 抗体が悪性腫瘍関連筋炎の自己抗体として代表的である
• 悪性腫瘍に対する治療と自己免疫疾患の関連も増加してきた
• 免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が代表例である
• CTLA-4とPD1は、T細胞に発現しているnegative regulatory receptors である
• リガンドは抗原提示細胞に発現している（B7、PDL1, PDL2）
• 悪性腫瘍自体も腫瘍細胞表面にPDL1に似た抑制系のリガンドを発現しており、T細胞の抑制する
• ICIは、これらの抑制系のシグナルを阻害し、T細胞のcostimulationを誘導し、T細胞を活性化させる
• これらに加え、TIM3（T cell immunoglobulin and mucin domain–containing protein 3）, CD137, VISTA（V- type immunoglobulin domain–containing suppressor of T cell activation）, LAG3（lymphocyte activation gene 3）などを標的にした多くの臨床試験が組まれている
• そして、これら免疫チェックポイントは、リウマチ系疾患の病態にも関与している
• 悪性腫瘍の治療ではnegative co-stimulationを阻害し、自己免疫疾患の治療ではnegative co-stimulationを促進させる
• abataceptは、CTLA-4の細胞外ドメインとIgG1のFc領域を融合させた抗体製剤だが、RAに対して有用である
• これらICIによる免疫関連有害事象（irAE）は、筋骨格系関連（関節炎、関節痛、筋筋炎、sicca syndrome）に関しては報告が少なく、今回の研究ではこれらをreviewしてみた

方法

• PD1, CTLA4, PDL1抗体によるirAEに関して調べたsystematic review
• Medlineのliterature、the Cochrane database のclinical trialで文献検索

• 治療に関する検索語
• ipilimumab
• nivolumab
• pembrolizumab
• the targets of drugs, PD- 1, PD-L1, and CTLA-4
• 筋骨格系関連irAEと他のirAEに関する検索語
• arthralgia
• arthritis
• synovitis
• xerostomia（ドライマウス）
• xerophthalmia（ドライアイ）
• sicca
• Sjogren’s syndrome
• systemic lupus erythematosus
• myositis
• vasculitis
• colitis
• thyroiditis
• hypophysitis
• endocrinopathy
• pneumonitis
• vitiligo（尋常性白斑）
• hepatitis

 

結果

• Clinical trialからの報告（計33trial）（table1）
• 関節痛：1-43%
• 関節炎：1-7%
• 筋痛：2-21%
• ドライアイ・ドライマウス：3-24%
• 血管炎の報告も2例あった
• 巨細胞性血管炎が1例、なんらかの血管炎が1例
• 他には、サルコイドーシス、腰痛、骨痛、自己免疫疾患と表記されていた報告もちらほら
• 観察研究からの報告（計3研究）
• 1つ目の研究は、CTLA4抗体で治療した119例の画像所見に関する研究
• CT, PETを施行し、画像的に関節炎あり：3.4%
• これらはいずれもRF陰性、CCP抗体陰性
• 2つ目の研究は、メラノーマと腎細胞癌に対してipilimumabとminus vaccinesを投与した198例の臨床所見を調べた研究
• grade 3-4の関節炎：2%
• それ以下の関節炎は報告なし
• 3つ目の研究は、自己免疫疾患が既往にある症例でipilimumabを使用した30例の報告
• そのうち8例で自己免疫疾患が再燃し、10例が他のirAEを発症した

• ICI治療後にリウマチ膠原病関連の症状を呈した、もしくは自己免疫疾患の既往がある症例にICIを投与した、というcase seriesとcase reportからの報告（16 case series）（table2）
• 関節炎
• メラノーマに対してpembrolizumab投与後に多関節炎と腱鞘滑膜炎を呈した（2例）
• いずれの症例もRF陰性、CCP陰性
• nivolumab投与後にぶどう膜炎とスワンネック変形を呈した（1例）
• 筋痛/好酸球性筋膜炎
• 皮膚筋炎（1例、ipilimumab）、多発性筋炎（2例、nivolumabとipilimumabが1例ずつ）に類似した筋炎
• いずれの症例もステロイドで軽快
• 好酸球性筋膜炎（1例）
• 血管炎
• 網膜炎（1例）
• しかしこれに関しては眼のメラノーマであり腫瘍随伴症候群の可能性もあり
• 子宮（1例）
• 巨細胞性血管炎とPMR（2例、転移性メラノーマに対してipilimumab投与後）
• PSLで軽快
• SLE腎症
• SLE腎症（1例、ipilimumab）
• 腎生検でextramembranousとmesangialにIgG, IgM, C3, C1qの沈着あり、かつds-DNA抗体陽性。ステロイド治療後にds-DNA抗体は陰性化。
• 自己免疫疾患の既往がある症例にICIを投与した症例
• 炎症性腸疾患（クローン病 or 潰瘍性大腸炎）の既往がある症例に、転移性メラノーマに対してipilimumabを投与した3例
• そのうち2例は再燃なし
• 1例は潰瘍性大腸炎の重症再燃を起こし、緊急大腸摘出術を要した
• Sjogren症候群の既往がある症例に、ipilimumabを投与して急性間質性腎炎を呈した症例（1例）
• その他
• 眼窩筋炎、関節痛を伴う脳症を呈した症例が報告あり

• 解析した研究のエビデンスレベル（table3）
• clinical trail
• 多くの研究は解析と有害事象に関して盲検化されておらず、バイアスは否定できない
• ランダム化されていない試験も多い
• サンプルサイズも少ない試験が多い
• そして多くの試験が安全性にfocusしたearly phaseの試験である
• 観察研究
• いずれも後ろ向き
• 交絡因子を考慮した研究はなし
• 2つのみ100症例以上、そのほかは30例程度