成人発症Still病に対する生物学的製剤（TNFα阻害薬、IL-1阻害薬、IL-6阻害薬、RTX、ABT）

Rheumatology 2014;53:32 38 

導入

• 成人発症Still病（AOSD）はスパイク熱、関節炎、サーモンピンク疹が特徴的な疾患であり、他にはリンパ節腫脹、漿膜炎、心外膜炎、心内膜炎、心筋炎、臓器腫大が起こりうる
• 検査所見は、白血球増加、フェリチン増加、肝酵素増加を認める
• 若年患者に発症し、多くは16-35歳
• 病態は不明なことが多く、既報では、未治療AOSDではTh1サイドカインが有意に増加していると報告されている
• Th1サイトカインの免疫反応
• IL-2, IFN-γ、TNF-α → マクロファージやNK細胞、細胞性免疫を活性化
• 活動性AOSDでは、血清&病理組織でIL-6, IL-8, IL-18, TNF-αが増加
• IL-1βとIL-6がAOSDの特徴かもしれない
• IL-1β
• 体温調節中枢を活性化して発熱させる
• 血管内皮に存在するIL-1受容体が皮疹を生じさせる
• 骨髄に作用して好中球・血小板を増加させる
• エリスロポエチンの作用を低下させ、貧血を生じる
• IL-6を産生させる
• IL-6
• 急性炎症蛋白産生を促す
• そのため、IL-1がAOSDの中心病態の可能性がある

各治療について

（まとめ）

• 治療抵抗性AOSD患者に生物学的製剤が有効
• 最初のTNFα阻害薬が効果なくても他のTNFα阻害薬にスイッチすると有効なことがある
• IL-1, IL-6阻害がTNFα阻害薬より有効性が高い

（各論）

• TNF阻害薬
• IFX
• 3 - 5 mg/kg i.v. at weeks 0, 2 and 6 and every 6-8 weeks  

• 6人のケースシリーズでは、6例全員に症状・検査所見に著明な改善を認めた
• ステロイドsparing agentとしての効果もある
• ステロイド、MTXで治療抵抗性の症例には複数の報告がある
• 20例のDMARDs抵抗性・平均罹患年数8.5年のAOSD観察研究にて、10例にIFX, 5例にETN, 5例はそれまでの治療を継続し、13ヶ月フォローし、5例で寛解を得た（１：ETN、４：IFX）
• infusion reactionに注意が必要
• ETN
• 25mg s.c. 2週間おき
• IFX不応例にも有効だった報告あり
• ADA
• 有効性の報告もあるが、MASを誘発した症例もあり
• GOL
• 報告なし

• IL-1阻害薬
• アナキンラ
• IL-1受容体阻害薬
• 100mg/day s.c.（半減期4-6時間のため連日投与）
• IFX, ETNやステロイド、DMARDsで治療抵抗性の症例に用いて、半数以上で有効だった複数の報告あり
• 治療反応性早い
• アナキンラでARDS、血小板減少を誘発した症例が報告されている
• カナキヌマブ
• 抗IL-1β monoclonal抗体
• 半減期26日
• AOSDの治療薬として期待されている
• 150mg s.c. ８週おき
• 一過性の下痢が副作用としてあるが、比較的忍容性高い

• IL-6阻害薬
• TCZ
• IL-6受容体阻害薬
• 複数有効性報告あり

• 共刺激分子阻害薬
• ABT
• CD80/86結合し、CD28に結合するのを阻害してT細胞活性化抑制
• AOSDにはMTX、ステロイド、TNFα阻害薬で治療失敗した患者2例に有効だった報告あり

• B細胞除去
• RTX
• ステロイド、DMARDs、TNFα阻害薬で治療抵抗性の２例に有効だった報告あり（375mg/m2 iv 4週間間隔で２回投与 ）