経口避妊薬と授乳は、ACPA陽性RAの発症リスクを低下させる：スウェーデンの大規模集団研究より

Orellana C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1845–1852.  

本文中の図やグラフは元論文より引用しております。

背景

• RAは環境因子や遺伝因子が複雑に相互作用する頻度の高い疾患である
• 女性の方が、男性よりも２−３倍罹患しやすいため、女性ホルモンなどの関与が考えられている
• ピル（経口避妊薬）を使用していると、RAのリスクが下がると既報では報告されていた
• RF陽性もしくはACPA陽性など血清学的な因子がピル服用によるリスク低下と関連していると考えられていた
• 授乳もRAリスク低下と関連していると考えられているが、いくつかの既報では逆にリスクとなるともいわれている
• これら結果の違いは血清学的な要素の違いが原因と考えられる
• Berglinらの報告では、より長い期間授乳していると、PTPN221858T多型を有している人 or RF陽性 or ACPA陽性の人はリスクが上がると報告した。
• ACPA陽性RAでは、喫煙、PTPN22*R620W (1858C/T)  アレル、HLA-DRB1 shared epitope (SE)  がリスク因子として同定されている
• 一方で、ACPA陰性RAで特定されているリスク因子は少ない
• 今回の研究では、ピルと授乳が、ACPAが陽性か陰性かにわけ、RA発症に対してリスクとなるか、大規模集団ケースコントロール研究で調べた。また、授乳やピルが、それぞれ既存のACPA陽性患者におけるRA発症リスク因子（喫煙、PTPN22*R620W (1858C/T)  アレル、HLA-DRB1 shared epitope）と関連するか調べた

方法

• スウェーデンのthe Swedish Epidemiological Investigation of RA (EIRA) のデータを使用
• リウマチ科医がRAと診断し、1987ACR-RA分類基準もしくは2010RA分類基準を満たした場合に組み込まれる
• 今回は、EIRAの中の、18歳以上の女性に関する1996-2014年に得られたデータを使用
• コントロール群：一般人口における年齢と居住地をマッチさせた人たちを使用
• ピルや授乳に関する情報は質問票を使用

結果

• 2641人のRA症例、コントロール群として4251人を解析（table1）
• ACPA陽性：66.5%

Baseline characteristics among participants who replied to the questionnaire, excluding cases lacking ACPA-status (35 cases).
Information on age at menarche and age at menopause available for 1211 cases/2596 controls and 757 cases/1548 controls, respectively.
A pack-year is de ned as 20 cigarettes smoked every day for 1 year. The category ‘Other’ includes those smoking other tobacco than cigarettes (eg, cigarillos, cigars or pipe tobacco).
Alcohol consumption de ned as number of drinks per week (one drink=12 g of alcohol) and categorised according to the quartile distribution among the controls. The two lowest categories (non-drinkers and low consumption) were merged for analyses.
*p Value <0.0001 for the difference between cases and controls.
†Oral contraceptive use after exclusion of four cases/seven controls who initiated use during the index-year. Ever oral contraceptive use is the sum of current and past use.
‡p Value <0.05 for the difference between cases and controls.
§Information on breastfeeding available for 884 cases and 1949 controls (all parous women) from 2006. Quartile distribution among controls, with the two highest categories merged into one.
¶Only among postmenopausal women.
ACPA, anticitrullinated protein antibodies; BMI, body mass index; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; PMH, postmenopausal hormone therapy; RA, rheumatoid arthritis. 

• ピルに関して
• RA発症リスクのOR（ vs. なし(never)群）(table2)
• ピル使用経験あり(ever)群
• OR=0.87, 95%CI 0.78 to 0.97
• ピル使用している（current）群
• OR=0.85, (95% CI 0.68 to 1.06) 
• ピルを過去に使用していた（past）群
• OR=0.87, (95% CI 0.78 to 0.98)
• 上記の傾向は"ACPA陽性"群で顕著だった
• 喫煙（pack-year）、飲酒にて調整しても結果は変わらず

*Participants who started OC use during index-year (four cases/seven controls) were excluded from the analysis. Ever is the sum of current and past OC users.

†Adjusted for age and residential area.

‡Adjusted for age, residential area, smoking (pack-years) and alcohol consumption (low (including non-drinkers), medium and high).

ACPA, anticitrullinated protein antibodies; Ca/Co, number of cases/controls; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; OC, oral contraceptive; RA, rheumatoid arthritis.

• ピル使用期間が長いほどリスクは低下（table3）
• この傾向はACPA陽性、陰性に関係なし
• ACPA→RFに置き換えても同等の結果（dataなし）

26 cases and 55 controls lacked information on duration of oral contraceptive use.

*Duration of OC use categorised according to median value among controls.

†Adjusted for age, residential area, smoking (pack-years) and alcohol consumption (low (including non-drinkers), medium and high).

ACPA, anticitrullinated protein antibodies; Ca/Co, number of cases/controls; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; OC, oral contraceptives; RA, rheumatoid arthritis.

• 授乳に関して
• RA発症リスクのOR（ vs. 授乳期間：0-6ヶ月）(table4)
• 13ヶ月以上授乳した場合
• OR=0.77 (95% CI 0.63 to 0.94)
• 上記の傾向は"ACPA陽性"群で顕著だった
• 喫煙（pack-year）、飲酒にて調整すると有意差は低下
• ACPA→RFに置き換えても同等の結果（dataなし）

*Breastfeeding duration categorised according to quartiles values among controls, merging the two highest categories.

†Adjusted for age and residential area.

‡Adjusted for age, residential area, smoking (pack-years) and alcohol consumption (low (including non-drinkers), medium and high).

ACPA, anticitrullinated protein antibodies; Ca/Co, number of cases/controls; EIRA, Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis; RA, rheumatoid arthritis.

• 以下（vs. 喫煙歴なし & ピル使用歴あり）
• ピル使用歴なし & 喫煙歴なし
• OR=0.99, 95%CI 0.81 to 1.21
• 喫煙歴あり & ピル使用歴あり群
• OR=1.71 (95% CI 1.47 to 1.99) 
• 喫煙歴あり & ピル使用歴なし群
• OR=2.34 (95% CI 1.95 to 2.82) 
• interaction analysisでは、喫煙歴あり群のなかで、ピル使用歴の有無でinteraction analysisをおこなうと、"ピル使用歴なし"群は、有意に"ピル使用歴あり群"よりもリスクが増加していた
• AP=0.28, 95%CI 0.14 to 0.42 
• 以下はいずれもinteraction analysisにて有意差なし
• ピル & shared epitope、PTPN22 
• 授乳 & shared epitope、PTPN22 

まとめ

• ピルの使用歴があることは、有意にRA発症リスクを低下させた
• 現在使用していることと、過去に使用していたことのリスク低下は同等だった
• 有意差が出たのは過去に使用していた群のみだったが、これはサンプルサイズの違いだろう
• 上記結果は、ACPA陽性群と陰性群に分けると、陽性群のみ有意だった
• ピルによるRA発症リスク低下は期間依存性だった
• 逆に、ピルの使用がACPA陽性RA発症率を増加させるという既報もあったが、それは診断から5年以内とinclusion criteriaを設定していたので、バイアスが生じたのだろう
• 授乳も有意にRA発症リスクを低下させた
• 期間依存性のリスク低下だった
• 上記結果は、ピル同様、ACPA陽性群と陰性群に分けると、陽性群のみ有意だった
• しかしながら、喫煙、飲酒で調整すると有意差が消失したので、これらは交絡因子なのだろう
• 逆に、既報では授乳がRF/ACPA陽性RA発症リスクを増加させたという既報もあるが、サンプルサイズが少なくメディアによる対象症例収集という研究方法の違いも影響しているだろう
• 最近のmeta-analysisでは、今回の研究と同様に授乳が発症リスクを低下させた
• 喫煙歴とピルの使用は両者とも静脈血栓症のリスクをあげるので、静脈血栓症の既往がある人はピルの使用をしないように医師から言われていると思われるので、今回の結果が単に喫煙（RAの発症リスクとして確立している）している女性がピルを処方されていないのを反映しているだけかもしれない可能性は否定できない
• 産後、RAの発症リスクは増加するが、これは授乳によって増加するプロラクチンが免疫を刺激しているからかもしれないといわれている
• しかしながら、最近の研究では、プロラクチンはむしろ炎症を制御するとも報告されている
• 授乳によって増加したプロゲステロンが炎症を抑制している可能性もある
• 授乳中にはリンパ球のプロゲステロン受容体発現が増加し、プロゲステロン高値を妊娠後も維持すると報告されている
• また、授乳中には糖質コルチコイドが増加するともいわれており、それが関与しているかもしれない
• limitation
• ピルの詳細な用量はわからず、使用していたかしていなかったかのみで調べた