RA患者における生物学的製剤のDrug hypersensitivity reactions (HSRs)について

Arthritis Care & Research
Vol. 69, No. 10, October 2017, pp 1526–1534 

本文中の図やグラフは元論文より引用しております。

背景

• Drug hypersensitivity reactions (HSRs) は代表的な有害事象であり、軽度〜致死的なものまで幅広い
• 生物学的製剤の種類、背景疾患によっても頻度は異なる
• 既報では、単施設における671人の自己免疫疾患に対して使用した場合、IFXが他のTNF阻害剤よりも頻度が高く、より重症のHSRを起こした
• IFX 13.8% vs. ETN 5.3% vs. ADA 3.5%
• ETN, ADA, CZP, GOLを皮下投与する場合には、もっと頻度が低い
• ABT, RTX, TCZ：0.1 - 2%の頻度だった
• RA患者におけるbDMARDs使用の際のHRSに関しては、population-based studyがなかったため、今回はそれを目的とした

方法

• retrospective cohort study
• 期間：2006–2013年
• Medicareの患者からデータを抽出
• 対象
• RA患者
• ADA, CZP, ETN, GOL, IFX, ABT, RTX, TCZのいずれかを上記期間中に新規使用開始した症例
• HSRの定義
• アナフィラキシーショックでERを受診した入院患者
• アナフィラキシーショックで受信し気管支痙攣、喉頭喘鳴、低血圧に対してエピネフリン、ジフェンヒドラミン、CPRを実施した外来患者
• 原因不明のアレルギーで入院 or 救急外来を受診して気管支痙攣、喉頭喘鳴、低血圧に対してエピネフリン、ジフェンヒドラミン、CPRを実施した患者
• 交絡因子として年齢、性別、Charlson Comorbidity Index (CCI) 、bDMARDs使用時のステロイド静注併用、MTX併用を考慮した

結果

• 80587人の患者が上記期間において新規に生物学的製剤を使用開始した
• baseline characteristics（table1）
• 80％以上が女性
• 皮下投与群：若い
• RTX, TCZ：若い
• IFX群：MTX併用率が高い
• RTX群：経口ステロイド使用率が高い
• 静注群で同日に点滴ステロイド使用率が高い
• RTX 79.4% > IFX 11.7% > TCZ 8.8% > ABT 5.5%

• HSR：計248 events（table2）
• 入院を要した：17.3%
• 救急外来を受診：78.2% 
• 普通の外来を受診：4.4%
• 投与後1日以内に発症したのは93 events
• 死亡：１例のみ（TCZ症例）

• 生物学的製剤、投与〜発症した期間によってInfusion reactionの頻度が異なっていた
• 投与後0-1日
• 最低：ABT 41.1/106 人年
• 最高：RTX 239.5/106 人年
• 投与後1-14日
• 最低：ABT 2.4/106 人年
• 最高：RTX 12.1/106 人年
• 投与後15-30日
• 最低：ABT 4.3/106 人年
• 最高：RTX 13.2/106 人年
• ABT皮下投与では１例のみ、GOL静注とTCZ皮下投与では0例
• 交絡因子（年齢、性別、Charlson Comorbidity Index (CCI)、bDMARDs使用時のステロイド静注併用、MTX併用、以前にbDMARDs使用歴あり）で調整し 、初回投与に限定した場合の、TNF阻害剤皮下投与と比較した投与後0-1日の期間におけるHSRのリスク比
• IFX静注：RR 26.9 [95% CI 17.4–41.5]
• TCZ静注：RR 22.2 [95% 11.6–42.4]
• RTX：RR 18.0 [95% CI 8.9–36.2]
• ABT静注：RR 7.1 [95% CI 3.9–12.8]
• MTX併用はHSRのリスクを有意に下げた
• 0–10 mg/day：RR 0.7 [95% CI 0.5–0.9]
• 10–15 mg/day：RR 0.5 [95% CI 0.3–0.8]
• 15–20 mg/day：RR 0.4 [95% CI 0.2–0.7]
• 20 mg/day：RR 0.5 [95% CI 0.2–1.3]

• 1日以内に生じるHSRにおける、投与回数との関連について
• ABT, RTX：大半は初回投与で起き、回数を重ねるごとにリスク低下
• ABT：68.8%
• RTX：43.8%
• IFX（２回目 41.7%）, TCZ（3回目 30.8%）は２回目以降のほうがHSRが起きる可能性は高い
• 6ヶ月時点での累積HSR発症率
• ABT：0.17%
• IFX：0.37%
• RTX：0.31%
• TCZ：0.33%

• HSRが生じた人に限って感度分析を行なった場合のリスク（table4）
• RTXが最もリスク高い
• 皮下投与の方がリスク低い

まとめ

• 最初の6ヶ月間でのHSR発症率は1%以下と少なく、比較的高齢のRA患者においてはHSRの頻度は多くなかった
• 死亡症例は１例のみ
• HSRのリスク因子（大きい順に）
• （皮下投与と比較して）点滴での使用
• 若年
• RTX
• IFX
• TCZ
• ABT
• TCZでも致死的なIRは稀で、特異的なHSRもなかった
• main analysisではIFXが最もリスク高かったが、HSRに限った集団で感度分析を行うとRTXが最もリスク高かったのは、患者間の交絡因子が後者ではうまく調整されていたからだろう