SSc-ILDに対するMMF vs. placebo

ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY
Vol. 69, No. 7, July 2017, pp 1451–1460

背景

• ILDはSScにおける主な死因の1つである
• 既報では、SSc-ILDに対してCYCが有効であると報告されている
• N Engl J Med 2006;354:2655–66.
• Arthritis Rheum 2006;54:3962–70.
• しかしながら、CYCの毒性を考慮すると、MMFが代替治療として検討される
• open-label試験などでは有効性が報告されている
• より詳しくMMFの有効性を調べるために、Tashkinらは、MMF vs. CYCで比較した（Scleroderma Lung Study（SLS）Ⅱ ）
• MMF群の多くがFVCの改善を示した
• しかし、placeboが設定されていなかったため、SSc-ILDは進行せず治療の必要もない場合もあるので、そういった自然経過においてMMFがどれだけ有効なのかは不明であった
• Lancet Respir Med 2016;4:708–19.
• 今回は、SLSⅡにおけるMMF群と、SLSⅠにおけるplacebo群を比較することが目的である

方法

• inclusion criteriaはSLSⅡもSLSⅠも似ている
• 共通criteria
• 18歳以上
• 罹患年数（最初のRaynaud症候群以外の症状を認めた時から） ≦ 7年
• FVC 40-85%（SLSⅠ）or FVC 40-80%（SLSⅡ）
• DLco ≧ 40% or 臨床的に明らかなPHなしのDLco 30-39%
• HRCTにてGGOあり（網状変化や気管支拡張など構造的変化の有無を問わない）
• SLSⅠでは、HRCTにて所見がなければスクリーニングとして積極的に気管支鏡を行い、BALにて3%以上の好中球 and/or 2%以上の好酸球であれば組み込まれ、16/162人（9.9%）はこのcriteriaで組み込まれた
• SLSⅡは気管支鏡は施行されておらず、HRCTにおける所見ありが絶対的なinclusion criteriaだった
• exclusion criteriaはSLSⅠ、Ⅱとも同様
• study design
• SLSⅠ
• 2000/9-2004/1
• 162人
• CYC（目標 2mg/kg/day）or placebo
• 1年間の治療期間と、さらに治療しないもう1年間の期間をフォロー
• SLSⅡ
• 2009/9-2012/12
• 142人
• MMF（目標 3g/day）2年間 or CYC（目標 2mg/kg/day）1年間＋placebo1年間
• Primary outcome
• FVC

結果

• baseline characteristics
• 全体的にplacebo群に不利なbaseline
• BDI（=baseline dyspnea index, 低いほど呼吸困難強い）はplaceboのほうが悪い
• DLcoも46%, 54%とplaceboのほうが低い
• QILD（=quantitative interstitial lung disease, HRCTでの線維化病変の面積）もplacebo群で大きい
• 以下は同等
• 50歳前後
• 罹患年数 2 - 3 年
• ややdiffuseが両者で多め
• FVC 66-68%
• mRSSによる皮膚病変の程度は同様

• SLSⅡでは、MMF群において、20人（29%）が24ヶ月間の治療を完遂できなかった
• 1人死亡、19人は他の理由で脱落
• SLSⅠでは、placebo群において、24人（30.4%）が最初の12ヶ月間で、治療を中断した
• 3人死亡、5人は治療失敗、16人は他の理由で脱落
• 24ヶ月目まで継続できたのは56人
• placebo群の14/56人が、後半の経過観察の期間に免疫抑制剤を使用した
• 12人はPSL（平均11.6mg/day）、2人がCY（平均72.5mg/day）

• baselineのFVCとQILD scoreで調整したあとの、MMFの有効性を示したのがTable2, Figure1
• FVC改善は有意であった
• 3-12ヶ月がplacebo群よりも有意であり、その後も治療効果は持続した
• ITT解析を行うと、12ヶ月と24ヶ月の時点で、MMF群によってFVC改善した人たちの割合はそれぞれ64.4%, 71.7%だった
• 改善した人たちの多くは、24ヶ月時点で、FVC絶対値における改善は5%以上だった
• placebo群でも最初はFVC低下したが、12-21ヶ月の間に改善を認めている
• 12ヶ月時点と24ヶ月時点でそれぞれFVC改善していた人の割合は、それぞれ28.8%, 37.5%だった

• DLcoにおいても、baselineのDLcoとQILD scoreで調整すると、MMF群において、24ヶ月時点でDLco改善は有意だった
• しかしながら、placebo群との比較は有意ではなかった

• MMF群において、mRSSの改善も有意であった
• MMF開始後に特に有意であった
• これはdiffuseの皮膚硬化において顕著であり、limitedにおいてはplacebo群と有意差を認めなかった 

•  TDI（Transition Dyspnea Index）も、MMF群において、placebo群と比較して有意ではなかったが改善していた

• 副作用
• MMF群において
• 白血球減少4人
• 好中球減少3人
• 貧血8人
• 肺炎5人

まとめ

• MMF群とplacebo群の比較は今回の研究が初めて
• MMF群において、FVC、DLco、TDI、mRSS、の改善を認めた
• placeboと比較してMMFによる治療効果は最初の12ヶ月間に大きかった
• これはplacebo群において後からPSL, CYを追加した影響もあるだろう
• 重症のSSc-ILDは最初の1年に最もFVCが低下しやすいといわれているので、両者とも後半にstableとなったのは自然経過の影響もありそう
• SLSⅠにおけるCYとは対照的に、MMFは24ヶ月まで治療効果が持続した
• SLSⅠにおけるCY群では最初の12ヶ月時点で半数以上がFVCの改善を認めず、24ヶ月時点でplacebo群と有意差なかった
• これによれば、もしかしたらCYよりもMMFがSSc-ILDに有効かもしれない
• MMFによる副作用は許容できるもので、placebo群では24ヶ月間で8人治療失敗例がいて、MMF群では治療失敗例がいなかった
• limitation
• それぞれ異なる試験のグループを比較した
• 調整はしたものの、baselineはplacebo群のほうが悪い
• ランダム化していないので、何らかのバイアスが存在する可能性がある
• しかし、試験の人数もSLSⅠ, Ⅱと比較して多く、今回の研究は示唆に富むものである