RAに対するFilgotinib（JAK1選択的阻害剤）の有効性：DARWIN2

Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1009–1019.  

背景

• MTXはRAにおいてキードラッグであるものの、適正量使用しても治療に反応するのは50%程度のみである
• JAK阻害剤は、経口で投与可能な低分子化合物であり、成長因子やホルモン、 IL-6を含む炎症性サイトカインなど、様々なシグナルに影響を与える
• FilgotinibはJAK1選択的阻害剤であり、RAや炎症性腸疾患などに対する有効性を期待している
• DARWIN 2は、MTXによる治療が不応だった中等度以上の活動性を有するRAに対して、Filgotinib monotherapyでの有効性を調べたものである

方法

• 多施設（59施設、18カ国）、ランダム化、二重盲検、phaseⅡb試験である
• 観察期間：24週間
• 割付
• 1:1:1:1＝placebo：Filgotinib 50mg：Filgotinib 100mg：Filgotinib 200mg
• Filgotinib群はいずれも朝1回投与
• レスキューとして、12週時点で、全てのplacebo患者と、Filgotinib 50mg群のうち治療効果不十分（腫脹関節痛、圧痛関節数の改善が20％以下）だった場合に、Filgotinib 100mgへ再度割り付けて、24週目まで継続した
• 対象
• 18歳以上
• 6ヶ月以上前に
• RAと6ヶ月以上前に診断されている
• 2010 ACR/EULARのRA分類基準を満たす
• ACR機能分類 1-3
• 腫脹関節数 ≧ 6/66、圧痛関節数 ≧ 6/68
• CRP ≧ 正常上限の0.7倍（2014/3より、正常上限の1.5倍以上へと変更）
• MTXの効果が不十分と主治医が判断し、4週間以上のwash out期間を設けることに同意あり
• PSL使用していれば10mg以下で、用量が組み入れ前4週間以内はstable
• NSAIDs使用していれば、用量が組み入れ前2週間以内はstable
• 妊娠可能な女性は避妊している
• exclusion criteria
• HCQなんらかのDMARDを使用中
• 6ヶ月以上、組み入れ時点から前に治験としてbDMARDsを使用していて、それが有効だった場合はOK
• 以前にJAK阻害薬、MTX以外の細胞障害性薬剤の使用歴あり
• 組み入れ前4週間以内に点滴 or 筋注でステロイド使用歴あり
• 妊婦
• Primary outcome
• 12週時点でのACR20達成率
• 解析
• 治験薬を1回でも使用した患者を全例解析

結果

• 2013/10-2015/5
• 625人のうち、287人が割り付けられ、283人が一度は治験薬を内服し解析に組み込まれた
• 脱落率 9.2%
• placebo群とFilgotinib群で有意差なし
• Filgotinib群内で用量別の間にも有意差なし

• baseline characteritics
• placebo群で平均CRPが高い（統計学的には有意差なし、p=0.0865）以外に同等
• ステロイドあり 59%
• HCQあり 4.2%

• Primary outcome
• 12週時点でのACR20達成率（figure2A）
• 有意に全てのFilgotinib群で多かった
• Filgotinib 50 mg, 67% (48/72)
• Filgotinib 100 mg, 66% (46/ 70)
• Filgotinib 200 mg, 73% (50/69)) 
• placebo (29% (21/72)) 
• p<0.0001 
• secondary outcome
• 12週時点でのACR50達成率（figure2B）
• 有意に全ての Filgotinib群で多かった
• 12週時点でのACR70達成率（figure2C）
• Filgotinib 100mg, 200mgでplacebo群より有意に多かった
• ACR20達成率は、8週目でプラトーとなり、24週まで持続した（figure2A）
• 効果出現の早さ
• ACR20 
• 1週目時点で、filgotinib 200mg群が有意
• ACR50 
• 2週目時点で、filgotinib 200mg群が有意
• ACR70 
• 4週目時点で、filgotinib 200mg群が有意

• DAS28-CRP（figure2D）
• 12週目時点で、全てのFilgotinib群がplacebo群より有意に低下
• CDAIも同様の傾向（figure2E）
• 健康関連QOL（figure2F）
• 2週目時点からFilgotinib 200mg群で有意に改善
• 12週目時点では全てのFilgotinib群で有意に改善

• Filgotinibの用量が多いほうが、疾患活動性の低下の程度や寛解達成率が高かった

• 副作用（Table3）
• 24週までで、9例、重度の治療介入が必要な有害事象が起きた
• 4例は重症感染症
• 3例はFilgotinib 200mg群（腰痛、変形性関節症、肺炎）、2例はFilgotinib 100mg群（蜂窩織炎、めまい）、2例はFilgotinib 100mg群（胃腸炎、大腿骨骨折）、2例がplacebo群（RA再燃、慢性腎盂腎炎）
• Filgotinib群のほうがplacebo群よりも有害事象は多かった
• 脱落率は全てのFilgotinib群で同等
• 帯状疱疹は1例のみ、１０日間で治癒
• 結核なし、リンパ腫なし、悪性腫瘍なし

• 血液
• Filgotinib 100mg, 200mg群で12週目までHb増加したが、その後安定
• 好中球数は４週目まで低下したがその時点でプラトーとなり24周目まで安定
• Filgotinib 50→100mgスイッチした1例のみ低下し続けた
• 2例がCTCAE grade 3 程度の好中球数減少あり
• 平均リンパ球数（NK細胞含む）低下なし
• 3例のみCTCAE grade 3 程度のリンパ球数低下あり
• 5例はリンパ球数低下のため脱落
• 血小板数は４週目まで低下したが、その後24週目まで安定した
• Crは用量依存性に4週目までわずかに増加したがプラトーとなり24週目まで安定
• 1例のみCTCAE grade 3 程度のAST, ALTの上昇あったが、AST, ALT上昇による脱落なし
• HDL, LDLはFilgotinibで増加したが4週目以降は安定

まとめ

• Filgotinib 単剤治療にて、MTX不応性の中等度以上の活動性を有するRA患者において、用量依存性に有効だった
• 治療脱落率も比較的低い
• 血球系副作用（血球減少）は許容範囲だった
• Cr増加もわずか
• 肝障害もわずか
• コレステロールは増えたがLDL/HDL比は低下
• CTCAE grade 3 or 4  の検査異常は全部で11例と少なく、ほとんどは治療中断とはならなかった
• limitation
• placeboとの比較期間は12週間のみと短い（全例placeboはfilgotinibにスイッチしたため）
• 観察期間が短いため副作用のモニタリングが不十分

monotherapyでも有効性を認めたという結果。

multi-target DMARDsは副作用もこれまでのbDMARDsとも異なるので、extension studyにも注目したいです（萩野先生に教えていただいたFINCH studyはextensionもおこなう予定なので楽しみです）