NPSLEに対するCYCの有効性

Lupus (2016) 25, 627–636 

（本文中の図やグラフは元論文より引用しております）

背景

• NPSLEは、SLEにおいて未だ重要な予後規定因子である
• NPSLEの病態は不明であるが、早期の動脈硬化や血栓による血管・神経障害が考えられている

• 診断にはMRIが頻用されるが、50%はMRIで異常所見を認めない
• NPSLEにおけるMRI所見は非特異的であり、背景にある多様な病態を反映している
• 最も頻度が多いのは、白質の高信号所見であり、30-75%に認める
• 脳の萎縮は15-20%で認める
• 治療は免疫抑制剤併用、抗凝固薬・抗血小板薬、抗精神薬など
• 今回の研究では、NPSLEに対してCYCを使用したヨーロッパの2施設患者をフォローし、長期間の有効性と安全性を評価した

方法

• 期間：1999-2013年
• 対象
• 精神症状を呈し、かつACRのSLE分類基準を満たす
• CYCを中枢神経症状（他の重要臓器病変の併発の有無は問わない）に対して寛解導入もしくはレスキューとして使用した
• 治療反応性の定義
• Complete response (CR, complete resolution of initial symptoms/ neurological signs)
• Partial response (PR, improvement but without disappearance of initial symptoms/signs)
• Stabilization (absence of clinically significant change in symptoms/signs from baseline)
• Deterioration of symptoms/signs (including death due to NPSLE or complications of therapy). 

結果

• 46人の患者、計50 中枢神経eventsに対してCYCを使用した
• 4人の患者は、2つの異なる中枢神経症状に対して使用
• characterisitcs
• 2つの施設間では、CYCの積算量以外は大きな違いなし
• NPSLE平均発症年齢：45歳
• SLE発症からNPSLE発症までの平均期間：1.5年（range 0-31年）
• 抗リン脂質抗体陽性：46%
• NPSLE以外の病変でCYC使用歴あり：28.2%

• CYCを使用したNPSLEの中での症状で多い順番
1. 精神病症状（11例）
2. 末梢神経障害（6例）
3. 脳血管障害、痙攣性異常、脳神経障害（5例ずつ）
• いずれも炎症病態が背景にあると考えられてCYCを使用された
• 脳血管障害は5例とも疾患活動性がある状況で発症した
• 精神神経症状の項目を除くSLEDAI-2Kの平均点数（IQR）：6.0（3.0）
• APS併発していた1例は抗凝固薬、残りの4例は抗血小板薬を併用した
• 痙攣性障害も同様に、疾患活動性があって抗痙攣薬に反応しないためCYCを使用した
• 抗対症薬も全ての症状のタイプで使用した（抗うつ薬、抗痙攣薬など）
• CYCは経口で投与した2例を除き、monthlyで点滴投与した
• 42/50は第一選択としてCYC使用し、他8例はAZA, MTXで治療効果不十分のため使用した
• 両施設ともSLE腎症に準じ、初回寛解導入はmonthlyで6ヶ月間治療して寛解の判定を行い、維持治療へ移行した
• しかしながら、用量は両施設で異なっていた
• Heraklin cohort：NIHプロトコルに準じて 0.75-1g/m2 monthly ×6回（2例は若年のためEuro-lupus low-dose regimen＝500mg×6回、計3g）
• Cluji cohort：15mg/kg monthly 6ヶ月間
• 平均CYC pulse回数：8.0回（range 2-26）、積算量 7.2g（range 2.0-33.8g）
• Heraklin cohortでは、1回量も多く、CYCを維持治療でも使用（3ヶ月ごと投与）したため、積算量がCluji cohortより多い（16.2g vs. 4.8g, p=0.04）
• 43/50例は、初回CYC pulse前に、mPSL pulseも使用している
• CYC治療を完遂した場合、46%はCRを達成し、38%はPRを達成した。
• CRとPR達成率は、2つの施設間で有意差なし（データなし）
• 第一選択としてCYCを使用したほうが、初回治療失敗後に使用した場合よりも、 CR達成率は高かった（52.4% vs 12.5%, p=0.018）
• 症状のうち、特に反応性が良かったのは、精神病様症状と痙攣性障害
• それぞれ CR/PR in 66.7/ 16.7%, and 60.0/20.0%
• CYCを使用した6例ではStabilizationであり、 2例は増悪した
• 第一選択としてCYCを使用したほうが、初回治療失敗後に使用した場合よりも、 Stabilization or 増悪の頻度が少なかった（それぞれ9.5% vs 25.0%, and 2.4% vs 12.5%, p=0.018）
• そのうち3例（脳血管障害、無菌性髄膜炎、精神病様症状）はRTXでレスキューした
• 6例（12%）は、CYC治療後にNPSLEが再発した
• 3例（無菌性髄膜炎、感覚性聴力障害、精神病様症状）は維持治療中（2例AZA, 1例MTX）に再発した。CYC治療が完遂（1人CR, 1人PR, 1人安定）してから平均8ヶ月後に再発。1例はCYCで再度治療、1人はRTXへ変更、1例は粟粒結核で死亡。
• 残りの3例（2例は痙攣性障害、1例は脳血管障害）は寛解治療中の最初の6ヶ月間に再発した。痙攣性障害は最終的には痙攣の頻度が低下し、脳血管障害は治療失敗と考えられた
• 再発なく初回の寛解導入を終えた患者（CR or PR or Stabilization）では、維持治療として以下を使用
• 65.9%　AZA
• 19.1%　CYC3ヶ月ごと or 2ヶ月ごと投与
• 10.6%　MMF（全例、腎症の併存あり）
• 2例は維持治療なし
• 最終観察時にNPSLEがStabilizationだった患者における維持治療はCYC継続が多かった
• CYC 50% vs. AZA 33%
• 有害事象
• 経過観察期間中の悪性腫瘍発生なし
• 3例は重症感染症
• HBV再活性化、粟粒結核、重症肺炎
• 性線毒性について
• 23人の女性が治療開始時に45歳以下
• Heraklin cohortではlow-dose IVCYを投与された2例以外は、GnRHアナログで性線保護治療を受けた
• Cluji cohortでは、一例も受けず
• 3例、続発性無月経が生じたが、それは全てCluji cohortからだった（2例は積算量5.4g, 8.0g。もう1例は経口でCYC投与）

まとめ

• これまでNPSLEに対する治療でRCTが行われたのは1つだけであり、そのRCTではIVCYがmPSL pulseより優れていたという結果だった
• IVCYを受けた94.7%で、baselineから2年後に、20%以上の改善（臨床的、血清学的、精神症状的）を認めた（mPSL pulseを受けた患者では、53.8%だった）。
• 今回の結果では、CYCで治療した場合、PR以上の改善を80％で認めており、CYC治療の有効性を示した
• CYC治療の機序は、おそらくB細胞除去によるものであり、これはRTXなどのB細胞除去療法がレスキューとして有効だったことからも支持される
• 維持治療としてCYCを継続しても治療効果は変わらなかった
• 治療効果の指標にスタンダードがないため評価が難しい（MRIも半数は最初から正常）
• 若年女性のLNに対してIVCYを投与する際に、性線毒性の予防としてGnRHアゴニストを使用すると、続発性無月経の頻度を30%→5%に減らした既報もある
• Arthritis Rheum 2005; 52: 2761–2767. 
• limitation
• retrospective, non-randomised研究であり、CYC投与量や症状も多様なため、CYCの有効性を比較す流には様々なバイアスがありそう
• 長期の有害事象は評価できていない
• 続発性無月経の有無は自己申告のみ

数少ないNPSLEの治療に関するretrospective studyです。

IVCY（NIH or 15mg/kg）で比較的responseは得られるようで、維持治療はCY2−3ヶ月おきでなくAZAが今の所無難でしょうか。