EGPAに対するMepolizumab（ヌーカラ®︎）

• 背景
• EGPAは喘息、副鼻腔炎、肺炎、神経障害など、多臓器に好酸球性血管炎を生じる
• 好酸球は血管に浸潤してメティエーターを介して炎症を起こし、肉芽種を形成し、血管炎を生じる





• ステロイドが治療の基盤となるが、ステロイドのみでは再燃も多く、一部の患者ではステロイドの反応性も悪い
• 再燃を繰り返すと非可逆的な臓器障害を残すため、免疫抑制剤を併用して寛解・維持治療を行う。
• しかし免疫抑制剤に関するエビデンスは少ない
• IL-5は好酸球の増殖、成熟、分化に関係しており、EGPA患者において増加している
• Ann N Y Acad Sci 2005;1051:121-31. 
• mepolizumab：ヒト化IgG1/k classモノクローナルIL-5抗体

• IL-5が好酸球表面の受容体に作用するのを阻害し、好酸球の数を減らし、EGPAの症状を改善させることが期待された
• 喘息に対しては有効性が報告されている（N Engl J Med 2009;360:973-84.、Lancet 2012;380:651-9.、N Engl J Med 2014;371:1189-97.、N Engl J Med 2014;371:1198-207.、N Engl J Med 2009;360:985-93.）
• 忍容性高く使用できる
• 血中・喀痰好酸球数を減らす
• 喘息発作の回数を減らす
• FEV1改善
• 喘息QOL score改善が期待できる
• EGPAに対して
• パイロット研究で、7人の10mg以下に 漸減できないEGPA患者を対象にした試験がある。それでは、750mg q4wで4ヶ月間投与した。結果、PSL  sparing agentとして働き、疾患活動性と末梢血好酸球数を減らしたが、呼吸機能は変わらなかったため、EGPAの気道病変は好酸球以外の要素が関与していると考えられた。
•  J Allergy Clin Immunol2010; 125:267 – 270.
• 別のパイロット研究では、8/10人でPSL sparingできた。
• Ann Intern Med 2011; 155:341 –343.

• 今回の試験のphaseⅡでは、10人のEGPA患者(BVAS > 3)でそれまで使用していたGC以外の免疫抑制剤を一度中止し、mepolizumab 750mg q4w ×9回投与した。
• characteriticsとしては、mean BVAS 9(range 4-15), GC dose 20mg(range 12.5-70mg/d), Eos count 205(range 13-4867/ml)。
• 1人はアドヒアランス不良で除外。残りの9人で解析。
• 全員GCは減量できた（week 32: 4.5mg/d[4-12.5mg/dl]）
• BVASとEos countも減った（week 32:BVAS 0[0-0], Eo 18/ml[4-64.8/ml]）。
• AEなし。
• mepolizumab中止後は2人はmajor relapse, 3人はminor relapseを10ヶ月間のフォロー期間中に起こした。

メポリズマブのEGPAに対するphaseIIIの結果（N Engl J Med 2017; 376:1921-1932）

• randomized, placebo比較試験、二重盲検
• 31施設、9カ国
• 対象

• 18歳以上プレドニゾロンは維持量、stable（7.5mg〜50mg/day）
• 再発性or難治性で6ヶ月以上前に診断されているEGPA患者
• standard therapy（=ステロイド±免疫抑制剤）を組み入れ前4週間以上受けている
• 1：１に割付
• standard therapy＋Mepolizumab 300 mg s.c. 
• standard therapy＋placebo

• standard careの内容は以下の通り

• フォロー期間：52週間
• Primary Outcome：Remissionを達成した割合
• BVAS = 0
• PSL ≦ 4mg
• relapseの定義
• BVAS > 0
• 活動性のある喘息
• PSL増量、免疫抑制剤開始or増量、入院を要する上気道病変や副鼻腔炎

結果

• 136人
• 68人をメポリズマブ群、68人をプラセボ群
• 平均年齢 それぞれ49, 48歳
• 罹患年数5年以上
• ANCA陽性率は10%程度
• 平均PSL使用量 それぞれ12, 11mg
• 免疫抑制剤使用率はMepolizumab群で多めの60%, placebo群46%
• 臓器病変
• 喘息100％
• 神経障害 47%, 35%
• 副鼻腔炎94%
• 心臓19%, 10%
• 再発性70%以上、reflactory 50%以上

• Mepolizumab群では、寛解状態週数がプラセボ群よりも有意に多い（≧24 週：28% vs 3%，オッズ比 5.91，95%信頼区間2.68～13.03，P＜0.001）
• Mepolizumab群で36週・48週の両時点で寛解状態にあった患者の割合も高かった（32% vs 3%，オッズ比 16.74，95%信頼区間3.61～77.56，P＜0.001）
• 寛解が得られなかった患者は、Mepolizumab群47%に対しplacebo群81%
• 年間再発率は、Mepolizumab群 1.14  vs. placebo群 2.27（率比0.50，95%信頼区間0.36～0.70，P＜0.001）

• 48～52週のPSLの1日量平均が4.0mg 以下だった患者は、Mepolizumab群 44% vs. placebo群7%（オッズ比0.20，95%信頼区間0.09～0.41，P＜0.001）
• 好酸球もメポリズマブ群で有意に低下

• FEV1, FVCなどは有意差なし？
• 患者自身による評価スコア（ACQ, SNOT）は有意に改善

• サブグループごとに分けたremissionを達成できるOdds ratio
• 以下の項目がより有効な要素かも
• 若い
• 女性
• baselineで免疫抑制剤を使用していない（する必要がない？）
• 罹患期間が4年以内
• baselineで好酸球数が多い
• baselineでVDIが高い

• 副作用もmepolizumabで増えない

• 治療中断した理由

考察

• mepolizumabで寛解が増え、再発を減らし、ステロイド使用量も減らした
• しかしながら、mepolizumabを使用しても、Primary outcomeで定義された寛解は47%で達成できなかった
• 好酸球以外の病態メカニズムの関与
• 罹患年数が長いため非可逆的な臓器障害がすでにあった
• baselineでのBVAS 0が 54%であったが、平均VDIは 4.6であったことはそれを示唆する
• 組織中の好酸球数を減らすには用量が不足していた
• 長期の PSL内服によって副腎不全が生じてPSL減量が困難となった
• BVASがそもそもEGPAの活動性評価に適していないかも
• すでにbaselineで活動性が低い患者が多かったのでmepolizumabによる効果が過小評価