HCV-CGに対するRTXとConventional therapy（AZA, PSL, CYC）との比較

・多施設ランダム化比較試験、phase Ⅲ

・非盲検化

・対象

• 18-80歳 
• HIV陰性、HBV陰性 
• HCV関連と非関連両方とも含む 
• HCV関連ではウイルス治療に失敗・耐えられなかった・禁忌の人
• 重症CG血管炎症状あり（皮膚潰瘍、急性腎炎、末梢神経障害）
• CG Ⅱ型

・除外

• 生存率に関して中等度以上のリスクがある活動性CG血管炎
• RPGN、AKI患者
• 活動性感染症 or 悪性腫瘍の既往（B細胞性リンパ腫を除く）
• アルコール依存症 or 薬物中毒者
• Cr > 4 mg/dl
• AST or ALT > 3 ULN
• Hb < 8 g/dl
• Neu < 1000 or WBC < 1500, Plt < 40000
• モノクローナル抗体に対して過敏症の既往
• 妊婦
• 以前にRTX治療歴あり
• 高用量PSL治療、血漿交換療法、CYC, AZAにて治療失敗歴あり

・治療

• RTX群：1g iv, day 0 & 14 (前投薬：mPSL100mg, AAP 1000mg,  10mg クロルフェニラミン)。併用薬はPSLのみで、これまで使用していた場合は継続 or さらに少量で、RTX投与時から導入する場合は PSL < 0.1mg/kg/dayと少量で開始。治療中に再燃してRTXに導入療法で効果あった場合には同じregimenでRTX再投与。
• non-RTX群（conventional treatment群）：PSL（最大1mg/kg/day ± パルス）, AZA（1-2mg/kg/day ± PSL単剤の場合と同じregimen）, CYC（1-2mg/kg/day ± PSL単剤の場合と同じregimen）, 血漿交換（± PSL単剤の場合と同じregimen）から選択。AZA,  CYC, 血漿交換は効果あれば開始後6ヶ月で中止、再燃した場合に再開。治療失敗時はRTXへ変更可能（open-label）

・L/D評価項目

• 一般的項目＋RF, C3, C4, 免疫電気泳動、IgG/M/A, B cell数

・Primary Endpoint：12ヶ月後の治療継続率

・Secondary Endpoint

• 6ヶ月、24ヶ月時点での治療継続率
• RTXでのBVAS変化
• conventional treatment群で治療失敗した人たちのRTX有効性
• RTX効果発現までの期間
• 副作用発現率

＜結果＞

・Characteristics

• 46人女性、11人男性
• 平均年齢65歳
• 93％はHCV-Ab & HCV-RNA (＋)
• 2群間で上記に関して有意差なし
• 半数程度でHCV治療失敗 or 耐用性なし or 禁忌の既往
• non RTX群の内訳：PSL 17人（58.9%）, CYC 4人（13.8%）, AZA 3人（10.3%）、PE 5（17.2%）
• RTX群の治療開始時ステロイド：7 ± 6 mg/day （v.s. non RTX群：19.5 ± 16.3 mg/day）

・Primary Endpoint（12ヶ月時点での治療継続率）

• RTX群 v.s. non-RTX group = 64.3% v.s. 3.5% (difference of 60.8% [95% CI 43.5–63.9]; P <0.0001)

・Secondary Endpoint

• 24ヶ月時点での治療継続率：RTX群 v.s. non-RTX group = 60.7%v.s. 3.5% (difference of 57.3% [95% CI 38.1–76.5];P < 0.0001 by chi-square test)
• 治療継続率に関して影響していたのはRTXかnon RTXかの選択のみ有意差あり（Table 2）

・24ヶ月までに治療を中止した理由

＜non RTX群＞

• 治療反応性が不良 or 標的臓器の病勢悪化：86.2%
• 副作用発現：10.3%

＜RTX群＞

• 治療反応性が不良 or 標的臓器の病勢悪化：14.3%
• 副作用発現：14.3%
• 3人はフォローからロスト

• 6ヶ月時点での治療継続率：RTX群 v.s. non-RTX group = 71.4%v.s. 3.5% (difference of 67.9% [95% CI 50.1–86.1];P < 0.0001 by chi-square test)
• 3ヶ月時点での治療継続率（副作用 or 初期反応不良で治療脱落したかどうかの指標）：RTX群 v.s. non-RTX group = 92.9% v.s. 13.8%  (difference of 79.1% [95% CI 63.3–94.8]; P <0.0001 by chi-square test)
• RTX群では早期に治療効果が発現していたのが特徴的（Table3）
• BVASもRTX群では開始後2ヶ月時点で改善しており、24ヶ月まで効果は持続した：平均 9.6 ± 3.6 in non-RTX群 v.s. 11.9 ± 5.4 in the RTX群 ;P 0.06) →2ヶ月後→  9.6 ± 4.5 in the non-RTX群 v.s. 7.1 ± 5.7 in the RTX群; P 0.076)

＜臓器別＞

• 糸球体腎炎：6ヶ月時点で、7人のRTX投与患者のうち、2人は寛解、2人は部分寛解、3人は治療失敗であった。治療効果良好であった4人は24ヶ月時点で3人は完全寛解、1人は部分寛解で2回目のRTX投与を行なった。
• 皮膚潰瘍：6ヶ月時点で、5人のRTX投与患者のうち、4人は寛解、1人は部分寛解であった。24ヶ月時点までこれに関しては変化なく、2回目のRTXは不要であった。non RTX群では1人のみ寛解を24ヶ月まで維持した。
• 末梢神経障害：6ヶ月時点で、16人のRTX投与患者のうち、2人は寛解、9人は部分寛解であった。12ヶ月時点で、1人は寛解、6人は部分寛解であった。24ヶ月時点で、1人は寛解、7人は部分寛解であった。11人のRTX反応患者のうち6ヶ月時点で効果が消失したと思われる6人は2回目のRTX投与を行なった。

・non RTX群で効果不良であった23人にRTXを投与した結果、6ヶ月時点で14人（60.9%）がRTX治療に良好であった（皮膚潰瘍 2/2人、糸球体腎炎 6/8人、末梢神経障害 6/13人）。

・RTXの効果持続期間：RTX群 18ヶ月、non RTXからRTXへのスイッチ群 12ヶ月

・RTX治療後の再燃のリスクは、non RTXからRTXへのスイッチ群のほうが初期からRTXを使用していた場合よりも高かった (hazard ratio 3.36 [95% CI 1.21–9.32]; P 0.02)

・2回目のRTX投与が有効であったのは11/15人（73.3%）であり、初期からRTX使用群とnon RTXからRTXへのスイッチ群で有意差はなかった 

＜副作用＞

• 肝酵素の上昇は、2年間の間、RTX群で認めなかった（HCV-RNAは評価されていない）
• 心血管イベント：3人 RTX群、2人 non RTXからRTXへのスイッチ群。そのうち1人はRTX投与に伴う低血圧で発症、他はRTX投与後30日以内に発症。
• RTX群で重症感染症 or 低ガンマグロブリン血症を起こしたのは以前に大量PSL治療を行われた既往のある患者のみ

・L/D推移

• B cell数：1ヶ月時点で、リンパ球数のうちB cell分画 < 1%がRTX投与群全てで認めた。6ヶ月時点でも84.3%が持続
• RF：6ヶ月時点で、RTX投与群では低下(286.14 ± 67.81 IU/ml → 122.31 ± 43.03 IU/ml; P 0.0003)
• C4：６ヶ月時点で、RTX投与群で増加（5.93 ± 1.45 → 11.58 ± 1.80 mg/dl; P 0.0001)
• 再燃した時点で、再燃群と非再燃群でRFとC4の値に有意差はなかった。