トファシチニブ開始後のリンパ球数、リンパ球サブセットの推移と感染症の関連について

Evaluation of the Short‐, Mid‐, and Long‐Term Effects of Tofacitinib on Lymphocytes in Patients With Rheumatoid Arthritis

Ronald van Vollenhoven,1 Eun Bong Lee,2 Sander Strengholt,3 Christopher Mojcik,3 Hernan Valdez,3 Sriram Krishnaswami,4 Pinaki Biswas,3 Irina Lazariciu,5 Anasuya Hazra,4 James D. Clark,6 Jennifer Hodge,3 Lisy Wang,4 and Ernest Choy

Arthritis & Rheumatology Vol. 71, No. 5, May 2019, pp 685–695 DOI 10.1002/art.40780

＜背景&目的＞

• トファシチニブは、JAK/STAT pathwayを介して、複数のサイトカインを可逆的・部分的に抑制する
• IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21：common γ-chain familyであり、JAK1/JAK3を介してT細胞、NK細胞、B細胞の分化や増殖に重要である
• そのため、トファシチニブが免疫細胞の機能や数に影響すると考えられている
• トファシチニブは、生物学的製剤と同等の重症感染症リスクを有する
• リンパ球数（absolute lymphocyte counts (ALCs)）が低いほど重症感染症のリスクが増加する
• トファシチニブ 5 or 10mg 1日2回投与されている場合、ALCs < 500 cells/mmとなる人が~0.04%程度おり、ここまで低下した場合はトファシチニブを中止することが推奨されている
• 今回は、トファシチニブを短期間、中期間、長期間内服しているRA患者のALCs, リンパ球サブセット数（ lymphocyte subset counts (LSCs)）と感染症リスクの関連を調べた

＜方法＞

• トファシチニブのphase 1,2,3, LTEの臨床試験に組み込まれていたRA患者を解析

＜結果＞

ALC

• 短期間（ORAL Standard試験とORAL Start試験、Figure 2A,B） 
• ALCは、最初の1ヶ月では増加した。しかし、時を経るごとに徐々にALCは低下。
• 長期間（Figure 2C）
• baselineより -400 cells/mm3　程度の減少で安定
• しかし、1.2%（80/6897人）の人が ALC < 500 cells/mm となった
• この80人のうち、64人はトファシチニブと他の薬剤を併用、16人はトファシチニブ単剤だった

SLC

• T細胞：徐々に減少
• B細胞：最初は増加するも、徐々に軽度低下
• NK細胞：最初は低下するも、最終的には増加

中止後の可逆性

• 上記 ALC < 500 cells/mmとなった患者も、トファシチニブをやめればALCも回復する
• LSCも戻る

感染症リスク

• ALC < 500 だと、500以上の時よりも重症感染症のリスクが高い
• ALCが低くなるほど帯状疱疹のリスクも増加する傾向だが、帯状疱疹になった人が少なすぎて結論が出せなかった

• LSCでみると、どれかのサブセットにおいて特異的に重症感染症、帯状疱疹のリスクと関連するわけではなさそうだった
• ALC < 500 となるリスク因子を探索するためCox regression analysisをすると、以下が有意なリスク因子だった
• baseline ALC が低いこと
• 高齢
• トファシチニブの用量が多いこと
• MTX併用あり

• まとめると、トファシチニブの免疫細胞への影響は下の通り

Cell	Tofacitinib treatment effect	Reversibility	Clinical consequence	Monitoring
ALC	Gradual decrease of 400 cells/mm3 (24%) over ~48 months; ~1/100 incidence of confirmed ALC <500 cells/mm3	Post-treatment discontinuation follow-up supports return to baseline	Increased risk of SI at ALC <500 cells/mm3. HZ generally showed an increasing risk with lower ALC values	Yes, due to association with infections and lymphopenia risk; do not initiate tofacitinib, or discontinue tofacitinib, if ALC <500 cells/mm3
CD3+ T cell	Changes mirror that of ALC; decrease of 21% after ~50 months	Temporary withdrawal supports expansion of CD3+ T cells within 4 weeks	No evidence of an imbalance in infections at low values	Not required
CD4+ T cell	Changes mirror that of ALC; decrease of 28% after ~50 months	Temporary withdrawal supports expansion of CD4+ T cells within 4 weeks	No evidence of an imbalance in infections at low values	Not required
CD8+ T cell	Changes mirror that of ALC; decrease of 28% after ~50 months	Temporary withdrawal supports expansion of CD8+ T cells within 4 weeks	No evidence of an imbalance in infections at low values	Not required
NK cell	Short term decrease of ~20–40%, followed by increase of 69% after ~50 months	Temporary withdrawal supports expansion of NK cells within 4 weeks	No evidence of an imbalance in infections at low values	Not required
B cell	Short term increase of up to ~30%, followed by return to baseline at ~50 months	Temporary withdrawal supports return to baseline within 4 weeks	No evidence of an imbalance in infections at high values	Not required

＜考察＞

• MTX naiveやMTX-IRなど異なる集団を解析対象としていることに注意が必要
• ALC < 500となるのは1%程度で、かつそのうち80%は他の治療薬を併用していた。ALC < 500 となってトファシチニブを中止しても、中止後3-6週で > 500まで改善する
• しかし、ALC < 500となると重症感染症や帯状疱疹のリスクが増加する
• baseline ALCは、トファシチニブを開始したのちにALC < 500となるリスク因子であり、baseline時点で500未満の場合はトファシチニブは勧められない
• 特にLSCのモニターは必要なさそうであり、ALCをモニターすれば十分だろう
• トファシチニブの開始直後のALC増加は、トファシチニブによる疾患活動性の低下や、リンパ球のtraffickingやmarginationの阻害の影響が考えられる
• IL-7/IL-15はCD4/CD8 T cellの生存や増殖に必要であり、IL-15はNK細胞の生存にも必要である
• 先にNK細胞がT細胞よりも減るのは、半減期の違いからだろう
• その後徐々にT細胞が減ることで、NK細胞とT細胞によるIL-15の競合が緩和し、NK細胞にIL-15が作用しやすくなることで長期的にNK細胞が増加するのだろう
• B細胞の変化の理由に関しては全くわからない
• 上記は全て推論であり、トファシチニブがALC/SLCに影響を及ぼす機序はわかっていないことが多い