target therapy for GPA and MPA: Vasculitis 2019 (2019/4/8)

2019/4/8 午前
target therapy for GPA and MPA
B cells
 RTX, BLM
Innate
 Avacopan (C5aR inhibitor), IFX-1 (C5a antibody)
 Anti-TNF(fail), anti-IL-6
 Neutrophil: cathepsin…
Unmet needs = Improved remission, relapse prevention

AAVに対するRTX によるhypo-gammaglobulinemiaの long-term outcome
https://academic.oup.com/…/…/Supplement_2/kez063.080/5422187
Joanna Tieu et al.
 Accumulative incidence rate of hypo-gammaglobulinemiaは時系列的に増えていく
 Predictors of IgG < 5 g/dL or IgG replacement: Female, Prior CYC use, nadir IgG level 0-12 month, PSL use at 12month
 IgG replacementでinfectionは減らせるも, severe infectionは減らない（後ろ向きだが）→コストを考慮した場合にantibiotics prophylaxisはどうか？

Autoimmuneに対するRTX によるlate-onset neutropenia (LON)
https://academic.oup.com/…/…/Supplement_2/kez063.088/5422204
Reza Zonozi et al.
 Single center retrospective study
 Autoimmune disease for RTX のpatientsを対象
 LONの定義：RTX投与後にNeu < 1000
 Characteristics
70%がCYCを併用 (never 23%, prior 7%)
MMF 8%, AZA 16%, MTX 4%
免疫抑制剤不使用は13%
 LON発生率：10%, incidence rate of 3.2 cases/100PYs
 LON発生までmedian ４.1年
 最初の4年でLONの半分が生じる（cumulative 8%）
 Predicter for LON: Lupus Nephritis (HR 2.93, 95%CI 1.08-7.94), concurrent CYC use(HR 1.99, 95%CI 0.997-3.98)
 LONのうち、FN 31.3%, sepsis 8.4%で発生
 60%は無症状で、検査でLONに気づく
 RTX rechallange で22%にLON reccurence
→この定義だと有害事象が少なく、LONの定義を見直す必要あり？

GPA, MPAに対するRTX long term efficacy and safety（USのphase 4 trial）
https://academic.oup.com/…/…/Supplement_2/kez063.051/5421874
John Niles et al.
 100人、15施設
 RTXを初めて使用したGPA, MPA患者を対象
 観察期間：3.94年
 71/100人が複数回RTX投与
2回: 13, 3回: 9, 4回以上: 49人
Mean 8回
 Severe disease flare: 4.44/100PYs
 Serious adverse events 27% (5.0/100PYs)
Infection 7.11%: Gastro, herpes, influenza, pneumonia, staphylococcal bacteremia, UTIそれぞれ2.1%ずつ
Cardiac events 5%: Atrial fibrillation, atrial flatter
Vascular events 2.3%
Malignancy 0.89%
 RTX 複数回投与してもSAEは増えず
→RTX 複数回投与しても安全性は許容範囲内か

AAVに対するRTXのmaintenance therapy – single infusion後のB cell repopulationについて
https://academic.oup.com/…/…/Supplement_2/kez063.070/5422107
Chiara Salviani et al.
 retrospective、12ヶ月以上フォローした患者を対象
 B cell recovery: CD 19 > 10 cells/uL と定義
 7/98人: 12ヶ月以内にre-treat RTX （protocolに沿って or relapse）
 Single infusionの70数人で以下解析 (最大96ヶ月フォロー)
 Recoveryした36人（51.4%）のうち、12ヶ月以内にrecoveryしたのは7%のみ(96ヶ月時点で70%ほど, 40ヶ月で50%ほど。)
 GPA (HR 2.4) , PR3-ANCA陽性 (48ヶ月時点で100%がrecovery)、60歳未満、eGFR 26以上 (HR 2.6)でrecovery多い.
一方、sex, plasma exchange, steroid pulse, cumulative RTX dose, concurrent immunosuppressantは有意差なし
 Recoveryの有無でrelapseの割合変わらず
 16%でhypo-IgG
→patients with MPA and worse renal functionsはsevere infectionのリスク高くrelapseのリスク低くB cell recoveryしにくいなら、single infusionでOK?

Alemtuzumab (Campath-1H)
https://academic.oup.com/…/…/Supplement_2/kez063.026/5421970
Seerapani Gopaluni et al.
 Alemtuzumab: CD52 antigenに対するIgG1抗体
 CD 52 exprress on T, B, DC, Mono, Eosino
phase 1
 Reflactory AAV 71人に対して投与
 85% remission rate
 71% relapse : median 9 months
Bechet disease (BD)に対してはすでに報告あり(J Rheumatol. 2015 Oct; 42(10):1906-13)
Phase 2: ALEVIATE trial
 Reflactory AAV or BD 23人
 No control arm
 Ramdomized: low dose or high dose
 Efficacy
 partial remission or remission: 65%
 remission: 35%
 glucocorticoid withdrawal: 50%
 relapse: 60.8% (median 150 days)
 serious adverse events: 26%
 doseによるefficacy& safetyの違いなし
→pilot studyではあるもSAEを考慮するとあまり有効とは言えない