背景
- PCPは、HIV患者においては、HIVに対する治療とPCP予防法の進歩によって、PCP発症は減少した
- しかし、non-HIV患者では未だ、肺炎の主要な起因菌であり、PCPを発症するとHIV患者よりも重症となりやすく死亡率も高い
- non-HIV患者のPCP発症リスクで特に重要なのは、ステロイドである
- 造血器悪性腫瘍、固形臓器悪性腫瘍、膠原病疾患において、高用量ステロイドを長期間使用することは、PCP発症の有意なリスクとなる
- しかし、non-HIV患者における発症率や予防のrisk-benefitのバランスが明らかでないため、まだその予防法については確立したものはない
方法
- 解析対象
- ソウル国立大学病院に通院している膠原病患者
- 期間：2004/1-2015/12
- 連続して４週間以上、高用量ステロイドを投与された患者
- PSL ≧ 30 mg/day
- 除外
- PCP既往あり
- HIV患者
- 現在、悪性腫瘍に罹患している
- 固形臓器移植患者
- 18才未満
- PCPに対する予防介入をしているか否かで、２群に層別化
- 予防群
- コントロール群
- baselineは、PCP予防を開始した時点（予防群）、高用量ステロイド開始した時点（コントロール群）
- 観察期間：baselineより１年間
- 既報にて、多くのPCPは最初の1年に発症するため
- primary outcome
- 観察期間におけるPCP発症率
- PCP診断方法（以下の２つを満たす）
- 喀痰もしくはBALで、PCRもしくは直接免疫蛍光染色で陽性
- 臨床所見がPCPに合致する（発熱、急性呼吸困難、画像所見）
- PCP予防方法
- TMP-SMX 2錠 週３回 or 1錠 毎日
- 腎機能低下あればそれに合わせて調整
- 今回の解析対象となった症例に、ダプソン、アトバコン、ペンタミジン吸入で代替した症例はなし
- 予防を行うか否か、予防期間は主治医に一任
- 多くは、高用量ステロイドを開始した日から予防も開始
- 予防終了した時点は、ステロイドの用量がPSL換算で以下の割合
- 30mg：13.6%
- 25mg：2.3%
- 20 mg：10.1%
- 15 mg：20.6%
- 15 mg未満：44.0%
- 統計
- characteristicsに両群で違いがあったので、propensity scoreで以下でマッチング
- 年齢
- baselineからその前6ヶ月間のステロイド積算量
- 免疫抑制剤併用の有無（CYC, ステロイドパルス）
- リンパ球減少（< 800/uL）
- PCP予防が一般的に必要と考えられる併存疾患の有無
- 同一患者で、１年間以上間隔が空いて、もう一度高用量ステロイドで治療した場合は、別のエピソードとして解析
結果
- 1092人の症例で、計1522回の高用量ステロイド治療歴があった
- そのうち、262回でTMP-SMXによる予防あり
- 予防期間：平均 237日
- 予防量：大半（95.8%）が 1錠 毎日
- ９例（急性腎障害：4例、白血球減少：3例、妊娠：2例）が、高用量ステロイドを開始してから1ヶ月以上経過してから予防開始
- baseline characteristics（table1）
- 予防群のほうが
- 高齢
- リンパ球減少が多い
- 免疫抑制剤の併用が多い
- PCPの発症リスクが高い疾患（GPA, MPA, DM）が多い
- ステロイド積算量が多い
- PSでマッチングしたものがtable2
- 有意な背景の差なし
- PCP発症率
- 全体
- 1474.4人年の間に、30症例（30 PCP cases）が発症
- そのうち、予防群で発症したのは 1例 のみ
- さらに、この予防群で発症した症例では、副作用のため、途中でTMP-SMXを中止していた
- コントロール群（予防なし）
- 2.37 (1.59 – 3.41)/100 人年
- 背景疾患別
- GPA and MPA
- 12.14 (3.94 - 28.33)/100人年
- SSc
- 10.88 (2.24 - 31.80)/100人年
- DM
- 3.11 (0.64 - 9.07) /100人年
- SLE
- 2.42 (1.36 - 4.00) /100人年
- 発症までの期間
- 平均 3.4ヶ月
- 最短：0.9ヶ月
- 最長：10.8ヶ月
- 90%は、最初の6ヶ月間に発症
- PCP発症時のステロイド量（PSL換算）
- 平均 31.3mg
- 最小：5mg
- 最大：80mg
- 50%は、30mg/day以上で発症
- 15 - 30mg：12例
- 15mg未満：3例
- PCP発症した症例の経過
- 人工呼吸器を使用：16例（53.3%）
- PCP関連死亡：11例（36.7%）
- PCP関連死亡例は、全てコントロール群
- 初期ステロイド用量が多いほど、PCP発症率が高い
- TMP-SMX予防の有効性(PS：table 3、全体：table 4)
- PCP発症率は有意に低下
- HR = 0.07 (95%CI 0.01 - 0.54)
- TMP-SMXによる有害事象
- 21.2/100人年
- 多くが中等症以下
- ２例、重症の有害事象があったが、中止後に改善
- TMP-SMXのリスクベネフィット
- NN Harm：131
- NN Treat：52
- PSL ≧ 60 mg/day とそれ以外で分けると、前者では、NNT 32, 後者では NNT 215だった
まとめ
- 今回の試験は、膠原病疾患に関連したPCP予防の報告の中では、最大規模である
- コントロール群における発症率（2.37/100 人年）は、既報と同様だった
- PCP予防としてのTMP-SMXの有用性は、非常に高かった
- そして、HIV患者と比較して、薬剤関連有害事象は少なかった
- NNT 52と比較して、重度薬剤関連有害事象のNNH 131であり、リスクよりもベネフィットが上回るといえる
- そして、初期ステロイドの用量が多いほど、NNTは低かった
- PCP予防の終了時期は、まだわからない
- expert opinionでは、CD4 T cell > 200/mm3 を6ヶ月以上維持した後に中止といわれている
- 今回の結果では、PCP発症症例の90%は、PSL ≧ 15mg/day だったため、15 mg/day未満となった時点が、１つの中止の目安かもしれない
- また、今回の解析でも、既報と同様に、15 mg/day未満でPCPを発症した症例では、高齢、CYC併用、リンパ球減少のいずれか１つを有していた
- limitation
- 観察研究であり、元の集団は背景因子に差があったため、交絡因子が除外しきれていない
- これはPSでマッチングすることでなるべく影響を最小限にした
- PCP発症例が少ないため、正確なリスクベネフィット評価が困難である
- ランダム化していないので、薬剤有害事象の発症率は両群で比較できない
- そのため、NNHは予防群でのみ計算した
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